【病因与流行病学】

　　目前认为该病是单基因遗传的缺血性脑血管疾病，致病基因为19号染色体短臂上的Notch-3基因。1993年Tournier-Lasserve等首先将该病的致病基因定位于19号染色体，而Sabbadini等进一步将致病基因定位于19p13.2～19p13．1上的Noteh-3基因，并证实Notch-3基因的外显子(最常见的足第4号外显子，其次为第3、5、6号外显子)发生突变。首届国际CADASIL研讨会(1993)在法国巴黎共识并统一命名了该病。该病的发病率未见报道。发病年龄在30岁～40岁之间，卒中症状出现的平均年龄为45岁，50岁以后逐渐出现认知障碍和痴呆。发病年龄在性别上无差异。最常见的症状是卒中和痴呆，同家族不同代之间无差别。病程10年～30年，平均死亡年龄65岁。本病并非罕见，欧洲、美洲、亚洲、非洲、澳洲均有报道。随着对该病认识的提高和诊断技术的改进，全球该病的病例数正处于上升阶段。

【发病机制】

　　尚不完全清楚。迄今已知Notch-3基因突变有50多种．大多数是错义突变。80％为碱基C突变为T，使得氨基酸序列中的精氨酸被半胱氨酸所替代。Notch-3基因的突变改变了蛋白结构，干扰了配体一受体的相互作用，导致血管内皮细胞的构造异常，最终引起血管平滑肌细胞损害。致使脑内外的小动脉中膜增厚和颗粒样嗜碱性物质沉积，电镜下可见局灶性血管平滑肌破坏和GOM在其表面的沉积。这种改变导致了以额、颞、顶、枕叶为主的病变．在大脑皮质下出现白质弥漫性或局灶性脱髓鞘，在脑深部的白质、丘脑和基底核等处出现多发腔隙性梗死。

　　该病脑组织的典型病理改变是以皮质下白质缺血性脱髓鞘、多发腔隙性梗死和脑小动脉特异性改变为特征。病变主要累及200μm～400μm的微小动脉。光镜下可见病变部位的小动脉内膜下纤维增生和玻璃样变性，管壁向心性增厚与管腔狭窄。小动脉中膜出现颗粒样PAS阳性物质；电镜下显示脑或软脑膜小动脉的平滑肌细胞表面有特异的直径约10nm～15nm的GOM沉积。　

【临床表现】

　　CADASIL主要有四大临床表现：脑缺血性发作、认知功能障碍或痴呆、先兆型偏头痛和(或)情感障碍。

　　1.脑缺血性发作(包括TIA或皮质下缺血性卒中)为中年期的主要表现，85％为短暂性脑缺血发作或缺血性卒中。该病的重要特点之一是约有84％患者没有高血压、糖尿病、高血脂等脑血管病危险因素。各型皮质下缺血(包括短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经功能缺失和完全性卒中)均可出现，约2／3为典型的腔隙性梗死综合征：纯运动性卒中、共济失调轻偏瘫、构音障碍手笨、纯感觉性卒中和感觉运动性卒中。在整个病程期间，TIA的次数为1次～10次，缺血性卒中发作次数大多数在2次～5次之间。

　　2.认知障碍或痴呆是中、老年期的主要表现。认知障碍确切起病时间较难确定。90％认知障碍逐渐发生，逐步恶化，属皮层下型。以额叶功能受损为主，表现为记忆、注意障碍，执行和视空间功能障碍以及情感淡漠等。痴呆出现的年龄为40岁～70岁，65岁以上者80％有痴呆。与痴呆伴随的症状有步态异常(90％)，尿失禁(86％)和假性球麻痹(52％)。痴呆的发生与脑缺血发作均具有显著相关性，有痴呆患者比无痴呆患者更容易发生缺血性卒中。基底核和丘脑部位的缺血性损害对CADASIL患者早期发生痴呆有重要的影响。一般失语、失用或失认罕见，只有在基底核病变极其严重时才出现皮质代谢降低，提示该病的痴呆发生与基底核梗死的远隔效应有关。

　　3.先兆型偏头痛平均发病年龄25岁，约占20％～30％，是青年期的主要表现。有先兆症状的偏头痛发作前可有5min～15min单侧或双侧视觉模糊或感觉异常等，一般不超过1h。典型偏头痛发作常呈单侧剧烈头痛伴有血管搏动感、恶心、呕吐、畏光、怕声等症状。多数患者反复发作，每次持续时同为2h～48h，发作间期可无症状。也有个别患者表现为偏瘫型偏头痛、基底型偏头痛或仪有先兆症状，不易与脑缺血发作区别。

　　4．情感障碍　情感或心境障碍是该病最常见的精神症状，约占20％～30％。多数表现为严重抑郁障碍，少数可与典型的躁狂发作交替出现。有早期诊断为双向性情感障碍，直至MRI检查后才发觉有误。此外，偶见惊恐、幻觉和妄想发作。发生情感障碍的确切原因仍未明，而基底核和额叶白质缺血的部位可能在其发生中起关键作用。其他少见的表现包括癫痫发作(10％)、锥体外系症状、耳聋等。一般不累及颅神经、脊髓或肌肉组织。

【化验及辅助检查】

        CADASIL目前实验室常规检查项目较少，其实验室诊断主要依据分子生物学技术如Notch-3基因突变检查以及病理柱查。

        1．脑脊液细胞计数及分类

　　(1)检测方法：显微镜镜检法。

　　(2)标本：脑脊液、脑池液、脑室液。

　　(3)参考范围：无色透明，白细胞0～5×106／L，以单核细胞为主，红细胞为0。

　　(4)临床诊断价值和评价：大多数病例无色透明，尤其是24h后仍无色透明则支持缺血性脑血管病，CADASIL病也不例外。细胞数大多正常，但出现梗死时，白细胞增多，通常小于50×106／L，如果梗死继发出血．CSF中可出现红细胞，甚至血性(红细胞在1000×106／L)。

　　(5)方法学评价和问题：见其他相关章节。

　　2. 脑脊液总蛋白

　　(1)检测方法：双缩脲干化学法、磺柳酸硫酸钠比浊法。

　　(2)标本：脑脊液、脑池液、脑室液。

　　(3)参考范围：蛋白定性(Pandy试验)阴性，定量试验蛛网膜下腔CSF为0．15g／L～0．5g／L，脑池液为0．1g／L～0．25g／L，脑室液为0．05g／L～0．15g／L。

　　(4)临床诊断价值和评价：CADASIL患者的脑脊液总蛋白一般会增高，尤其是在皮质下梗死发作时，但一般不超过1g／L。

　　(5)方法学评价和问题：双缩脲干化学法具有快速、准确、重复性较好的特点，适合急诊检验；磺柳酸_硫酸钠比浊法为早期蛋白定量方法，该法线性范围窄，重复性差，影响因素较多，一般适合门诊或基层单位使用。

　　3. 同型半胱氨酸(HCY)

　　(1)检测方法：酶免疫化学发光法。

　　(2)标本：EDTA抗凝血血浆、脑脊液。

　　(3)参考范围：≤15μmol／L。

　　(4)临床诊断价值和评价：有学者研究发现，CADASIL患者的HCY水平明显高于正常对照组，说明高同型半胱氨酸血症与CADASIL的发病病程有一定的关系。

　    4. 病理学分析

　　(1)检测方法：显微镜检。

　　(2)标本：病变组织。

　　(3)临床诊断价值和评价：CADASlL病理改变为脑深部多发的腔隙梗死和白质脑病，以及小动脉中层平滑肌细胞表面GOM的沉积，这些特征性的病理改变是渗断CADASIL的金标准。

　　5. Notch-3基因突变

【应用建议】

        1. 疑CADASlL时，首选检验组合建议：病理学分析+同型半胱氨酸(HCY)+脑脊液细胞计数及分类。

　　 2. CADASIL的分子生物学诊断检验组合建议：病理学分析+Notch-3基因突变检测。

【诊断和鉴别诊断】

　　1．诊断标准

       目前国内外尚无统一诊断标准，鉴于该病的临床表现复杂多样，认为只有结合病史(包括发病年龄、家族遗传史、有无高血压等血管病危险因素)、神经影像学检查、皮肤血管活检和基因检测才能做出正确的诊断。

　　Marcus等(2002)比较了各种诊断方法的特异性和敏感性，制定了如下诊断标准：①中年起病，有明确的家族史，80％的患者无高血压、淀粉样变及其他血管病危险因素；②有缺血发作，有先兆型偏头痛，认知功能障碍和情感障碍等表现中的一项或多项；③脑MRI检查在T2加权像和FLAIR像上可见大脑深部和基底节区呈现对称性的白质高信号，常伴腔隙性梗死灶．绝大多数有中至重度颞叶前部和外囊受累；④皮肤、肌肉活检：在电镜下可见特异性嗜锇颗粒物质(GOM)沉积；⑤基因测序可发现Notch-3基因突变。

　　2．鉴别诊断

　　(1)Binswanger病：此病的反复发作性脑卒中，皮质下痴呆，缺血性白质脑病与CADASIL相似。但此病起病年龄较晚，常有高血压、糖尿病等脑血管病危险因素，无先兆型偏头痛，无家族遗传史，缺乏特征性的颞极自质T2高信号，缺乏小动脉超微结构的特征性改变，Notch-3基因突变有助于鉴别。

　　(2)多发性硬化(MS)：此病主要累及皮质下白质，其临床和影像学表现与CADASIL相似，但多为散发，常表现CADASIL所没有的视神经、脊髓和小脑病变，鞘内合成的IgG增高，无脑缺血发作和O’Sullivin征有助于区别。

　　(3)颅内原发性血管炎：此病往往散发，呈现双侧多发性幕上病变，常累及大脑皮质。以炎性病理改变为主，不同于CADASIL。

　　(4)脑底异常血管网症：又称烟雾病，以其颈内动脉终末段的严重狭窄或闭塞，以及影像学上特征性的烟雾样改变不难与CADASIL区别。

　　(5)伴视网膜病肾病和卒中的遗传性血管内皮细胞病(HERNS)：此病也累及全身小血管，也呈常染色体显性遗传，也在中年出现卒中发作，常伴精神症状或偏头痛，酷似CADASIL。但此病常伴后者所没有的视觉(视野暗点)和肾脏损害(肾功能不全和蛋白尿)，病理上以血管内皮细胞的基底膜显著增厚为特征，而无小动脉中膜平滑肌细胞表面的GOM沉积。

　　(6)线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MEALAS)：40岁前起病，儿童期更多。以反复卒中样和癫痫样发作为特征，头颅CT和MRI上显示枕叶脑软化，而无颞极白质T2高信号，病灶范围与主要脑血管分布不一致(层状坏死)；血和脑脊液乳酸增高。肌肉活检可见特征性的破碎红纤维(RRF)，电镜下在肌细胞内可见到线粒体堆积。不难与CADASIL鉴别。

　　此外，该病还要注意与其他遗传性血栓性疾病如高同型半胱氨酸血症(HCY)、Fabry病、因子VLeiden突变鉴别；与其他遗传性疾病如遗传性异常脂蛋白血症、遗传性淀粉样血管病、肾上腺脑白质营养不良、显性遗传性正染性白质脑病等相鉴别。

　　总之，在临床鉴别有困难时均可求助于超微结构和分子遗传学检查，上述疾病均未见血管平滑肌细胞表面出现GOM沉积，亦无Notch-3基因突变。