作者：宫玉华，唐海芫，李卉，重庆电子科技职业大学智慧健康学院
ICH的病理生理学机制错综复杂，至今仍未完全阐明。ICH后的原发性占位效应早在20世纪50年代已获得临床共识，但血肿占位效应在临床前研究中往往被忽视。因此，本文将对占位效应相关的原发性和继发性损伤机制与途径进行综述，以期为ICH的干预研究提供参考和依据。
1. ICH损伤机制
基于ICH发作后疾病的发生、发展过程，脑损伤机制大致划分为原发性脑损伤和继发性脑损伤。原发性脑损伤主要是指血管破裂形成的血肿对脑组织的机械压迫和结构破坏，即占位效应。占位效应在ICH后超早期就会对神经元和胶质细胞形成机械压缩和机械拉伸，从而导致大脑神经细胞结构的物理破坏。
继发性脑损伤是由原发性脑损伤引起的一系列脑组织损伤机制，包括组织对血肿的生理反应(炎症激活)、血肿降解释放的毒性产物(
2. ICH后的血肿占位效应
2.1 占位效应的形成
生物力学是机体生理病理过程中广泛存在的力-生物学现象，机体组织器官时刻处于动态变化的力学环境中，力学环境也时刻影响着组织器官的生长发育和结构功能。在脑组织中，由于颅骨的刚性约束和颅内空间的有限性，不仅大脑的发育和衰老过程受到机械力的紧密调控，而且多种脑部疾病的神经细胞生理功能和患者临床预后更易受到颅内占位性力学效应的影响。
ICH后的占位效应包括超急性期的血肿占位效应和延迟的脑水肿占位效应。尽管在所有时间点都观察到初始ICH血肿体积与绝对血肿周围水肿体积之间的强相关性，但是不同体积的血肿可能会引起不同的占位效应，而且血肿周围血-脑屏障通透性的动态变化也会导致不同的脑水肿增加。
换言之，即使在没有二次出血的情况下，ICH后的占位效应也是动态和持续增长的。ICH后的力学占位效应通过血肿扩大不断压迫局部脑组织并导致组织形变，随着血肿体积的增大，组织不断受到加强的机械压迫直至占位扩大受阻。血肿周围脑组织的不可逆损伤程度与血肿压迫时间成正比，并且长期伴随着继发性损伤的发生、发展，直至血肿清除。由此可见，占位效应在ICH的病理损伤过程中具有不可忽视的作用。
2.2 占位效应的研究现状
原发性损伤在ICH发展过程中的形成时间远远早于继发性损伤，然而，尽管临床干预研究包括了很多缓解占位效应损伤的策略，例如阻止出血扩张、减少脑室内和实质血肿体积、改善血肿周围脑水肿等，但是目前的临床前研究主要集中于继发性损伤的机制和干预，原发性占位效应在ICH损伤中的作用机制和调控通路均有待进一步研究和探索。
占位效应是ICH后原发性脑损伤中的重要因素，但是临床诊断中却难以在体内测定患者脑组织的环境力学变化和物理损伤。基于此，研究人员根据临床影像数据和有限元分析发现，ICH后脑组织的应力均匀分布在血肿周围，但是随着血肿的增大，应力分布呈现出血肿侧的侧脑室前角和后角的集中分布。
此外，因为颅内压升高在ICH过程中与血肿、脑水肿和梗阻性脑积水的占位效应密切相关，所以临床上常采用颅内压测量的方式来监测ICH后的占位效应和制定治疗方案。有研究发现，通过长期监测治疗中重度患者的颅内压变化能显著降低患者的死亡率。由此可见，在ICH的发展过程中占位效应不仅会动态变化，而且变化的占位效应也会对脑组织产生不同的应力分布。因此，血肿占位效应作用机制和时空阈值的研究对ICH治疗方案的选择具有重要意义。
3. 占位效应在脑损伤中的作用机制
3.1 占位效应介导的原发性脑损伤
在ICH过程中，血管破裂形成的血肿立即对周围脑组织形成占位效应，随后其他损伤机制在疾病发展的不同阶段进一步加重占位效应，包括血肿扩张、脑脊液循环动力学改变、脑水肿和脑积水形成。占位效应不仅会通过机械压缩和机械拉伸脑组织而导致机体电化学信号传导异常，而且会导致脑组织杨氏模量改变，甚至形成致死性
同时，占位效应通过增加有限颅腔中的内容物体积而引起颅内压升高、灌注压下降和组织缺血。临床统计分析发现，与占位效应相关的颅内压升高、血肿和水肿体积都是临床预后的关键预测因素。最重要的是，脑组织的不可逆损伤程度会随着占位效应的作用时间延长而加剧，并伴随着与其他继发性脑损伤的协同作用。
占位效应对周围脑组织形成的力学作用直接关系着血肿周围神经细胞的活性和机体的神经功能障碍。有研究发现，静水压力刺激的原代神经元细胞显示出活力、树突和轴突长度显著降低；GONG等在自体血液注射或温敏性水凝胶注射的占位效应动物模型中发现，占位效应可显著增加脑组织的杨氏模量和神经细胞凋亡。
此外，有研究表明血肿大小及其占位效应引发的脑中线位移程度是预测急性ICH预后和生存率的重要指标。目前，临床上常采用脑室外引流和脑室内纤溶的方式来促进血肿清除和缓解ICH后的脑水肿和
3.2 占位效应在继发性脑损伤中的作用
血肿溶解及其毒性降解产物(血红蛋白、血红素和游离铁)释放是ICH后介导多种继发性脑损伤的重要因素。机械刺激是导致红细胞溶血和衰老的直接诱因。在ICH发生过程中，随着占位效应的增加，血肿中红细胞的形态明显改变并使血红蛋白含量显著增加，同时还检测到与占位效应体积呈正相关的小胶质细胞激活和脑组织铁沉积及神经细胞凋亡。
3.3 占位效应调控机械敏感离子通道
血肿占位效应还可以通过力学-生化耦合作用介导多种继发性脑损伤。机械力刺激在机体的信号转导过程中需要机械敏感离子通道的激活和参与，脑组织中的神经细胞能通过机械敏感通道感知占位效应产生的力学信号并转导成下游的生化反应，形成力学-生化耦合效应。压电离子通道Piezo是机械传导过程中关键的通道蛋白，包括Piezo-1和Piezo-2两种同源蛋白，是对钙、钾、钠和镁离子均有通透性的非选择性阳离子通道。与单Piezo相比，Piezo-1联合Piezo-2定向表达持续增强了机械转导的钙离子信号和电流，Piezo的抑制剂干预可以减少机械性损伤造成的软骨细胞死亡。
有研究发现，ICH后的占位效应可以介导机械敏感离子通道蛋白Piezo-2表达的上调，而钙离子通道抑制剂对占位效应介导的ICH损伤加重具有改善作用。有学者在肝脏的铁代谢研究中发现，激活的Piezo-1通路可以诱导细胞的钙离子内流，并通过调控下游的pERK1/2-SMAD1/5/8通路而抑制编码铁调素的HAMP基因表达，从而参与和调控肝脏的铁代谢通路。因此，机械敏感离子通道蛋白的激活与ICH后脑组织中铁代谢相关通路的变化可能也有关。
基于占位效应研究的ICH动物模型发现，占位效应可以通过激活pERK1/2通路和Piezo-2机械敏感离子通道而介导神经元的铁代谢稳态失衡、铁沉积和铁死亡。另有研究报道，小胶质细胞能通过Piezo1通道蛋白感知环境的机械变化，而小胶质的早期激活时间被证实与占位效应的作用时间基本一致，即在ICH后1～1.5 h被激活。
可见，力学占位效应可能通过相应的调控通路参与不同神经细胞的生化反应过程，从而介导ICH后的铁稳态调节和多种继发性脑损伤，包括氧化应激、免疫反应、铁死亡和神经细胞死亡等。
4. 小结与展望
ICH是一种具有较高致死率和致残率的神经系统疾病，损伤机制分为原发性占位效应和多种继发性脑损伤。原发性占位效应在ICH后血肿形成时即产生，并持续至血肿降解吸收的整个病理过程。继发性脑损伤主要包括血肿及其降解产物的释放、凝血级联反应、炎症反应、氧化应激、脑水肿、血-脑屏障破坏和神经细胞死亡等。
目前，尽管临床的很多治疗措施都是针对缓解与占位效应相关的病理机制，如清除血肿和减少脑水肿，但是临床前研究更多地聚焦于各种继发性脑损伤，对原发性占位效应的研究较少。因此，探索ICH后占位效应的作用机制与干预策略对缓解神经功能障碍和改善ICH患者预后具有重要现实意义。
本文聚焦于ICH后的血肿占位效应，概述了其原发性损伤机制及介导的继发性损伤机制。ICH后占位效应与氧化应激、炎症反应、脑水肿、铁死亡及神经细胞损伤和死亡等多种损伤机制密切相关，有望为ICH的临床前损伤机制与干预研究提供较为丰富的理论依据。然而，占位效应在各种损伤过程中的调控方式与作用通路仍有待于进一步探索和阐述。
来源：宫玉华，唐海芫，李卉.占位效应在脑出血后神经损伤中的作用机制研究进展[J].现代医药卫生，2024，40(18):3202-3206.
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