作者：张鸿芳，尤浩军，雷静，延安大学
国际疼痛学会将神经病理性痛定义为：由躯体感觉神经系统损伤或疾病引起的疼痛，而自发痛是神经病理性痛患者最常见的主诉，是在没有明显外界刺激诱发的情况下依然存在的疼痛。神经病理性痛自发痛通常表现为灼痛、绞痛、刺痛、压痛、抽痛等异常感觉。
不同病因的神经病理性痛患者出现自发痛的时间不同，自发痛持续时间不定，疼痛程度和性质也不同。临床资料显示，由糖尿病或化疗等因素造成的疼痛性多发性神经病患者自发痛发作时，通常表现为肢体末端持续的灼痛、刺痛或压痛，并伴有交感神经系统功能改变，例如痛性
神经病理性痛自发痛的发生机制复杂，目前尚未完全厘清。被广泛认可的神经病理性痛自发痛产生机制与轴突损伤和脱髓鞘后初级传入神经元过度兴奋引起的自发放电有关。由于大多数周围神经是包含感觉、运动和自主神经纤维成分的混合神经，周围神经损伤会导致交感神经轴突损伤和(或)使交感神经暴露于炎症环境中，引起交感神经系统活动改变。
Kim等总结了对L5和(或)L6脊神经结扎(spinal nerve ligation, SNL)建立的几种神经病理性痛动物模型，发现自发痛在术后立即出现，可以持续约2个月，而采用交感神经切除术能够在一定程度缓解自发痛。临床研究表明，采用交感神经阻滞术或切除术可以有效缓解神经病理性痛患者自发痛的发作，例如使用
本文就交感神经影响神经病理性痛自发痛的形态学基础、病理生理学机制、所涉及的神经递质及其受体、分子机制等方面作相应综述，以期为临床更有针对性地治疗神经病理性痛自发痛提供资料。
1. 形态学基础
1.1 交感芽生
交感神经系统的低级中枢位于脊髓T1～L2或L3节段的灰质侧柱的中间带外侧核，神经元由此发出神经纤维终止于椎旁或椎前神经节，椎旁神经节在脊柱两侧联合成两条交感神经链。研究表明，手术中刺激交感神经链会增加神经病理性痛患者的自发痛。
电镜观察发现，交感神经末梢和背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)神经元之间形成直接或间接的对合，形似突触。生理状态下，交感神经不直接支配DRG内感觉神经元，仅支配并调节感觉神经元周围伴行的血管，而在神经病理性痛状态下，交感神经在DRG内广泛芽生，导致其对受损神经相应DRG或受损DRG中神经元表面的异常密集支配。新生的交感神经纤维弥散分布在DRG神经元之间，并在大中型神经元胞体周围形成“篮状”结构，这种“篮状”结构一般在神经损伤后一周内就开始出现，并在数周内逐渐增多，部分或完全包绕大中型感觉神经元胞体，构成“交感-感觉”耦联。
Chien等在单侧L4和L5 DRG慢性压迫性损伤(chronic constriction injury of dorsal root ganglion, CCD)大鼠模型中发现，在术后第2天双侧L4和L5 DRG内都有交感神经发芽，在术后第14天交感芽生达到最大值，并在第28天仍保持相当水平，提示交感神经芽生不仅发生在损伤的DRG,而且在损伤同侧或对侧的完整DRG中也有出现。此外还有研究表明，“交感-感觉”耦联也出现在损伤部位的完整感觉神经和部分去神经支配的外周组织中的感受器附近。
1.2 卫星胶质细胞(satellite glial cells, SGCs)
DRG神经元之间的基质中主要含有SGCs、施万细胞和密集的血管网等。生理状态下SGCs在DRG神经元胞体周围形成环状包膜，与其自身及感觉神经元之间形成耦联。神经损伤后，SGCs中的
交感神经节中也存在SGCs, SGCs包裹在交感神经元周围，但包膜可能会出现间隙，与DRG不同的是，交感神经节中存在突触，SGCs包绕在突触周围，控制突触传递，而神经损伤后交感神经节中的SGCs会释放细胞因子，使交感神经节胆碱能突触传递增强。
1.3 中枢神经系统
研究表明，神经病理性痛自发痛主要与内侧疼痛通路的活动变化有关，如
2. 病理生理学机制
2.1 DRG和轴突损伤区的异位自发放电
躯体感觉神经系统损伤或疾病可以改变DRG神经元的放电特性，自发的非正常生理编码信息的异位传入电信号可以诱发神经病理性痛患者的自发痛。生理状态下，交感神经具有持续性低频放电特性，而神经损伤后，交感神经兴奋性增加，在DRG中主要通过“交感-感觉”耦联参与感觉调制，而这种耦联是初级传入神经元敏感化的结构与病理基础。
Zheng等在坐骨神经分支选择性损伤(spared nerve injury, SNI)或慢性压迫性损伤(chronic constriction injury, CCI)小鼠模型中，采用在体DRG钙成像的方法观察到，交感神经芽生进入DRG介导单个DRG神经元自发放电与邻近的DRG神经元自发性同步簇状放电，导致自发痛，并且超过3个邻近的DRG神经元钙信号同步激活被定义为簇状激活事件(cluster firing event, CFE)。
进一步研究表明，CFE不仅其频率和持续时间与自发痛呈正相关，其发生部位与既往报道的交感芽生部位也一致，提示交感芽生是CFE的潜在机制。另有研究证实，发芽的交感神经也通过在轴突损伤区形成的“交感-感觉”耦联参与感觉调制，异位自发放电也出现在外周伤害性感受器、损伤的神经纤维或与其相邻未损伤的神经纤维等部位。轴突损伤区不同类型的神经纤维过度兴奋引起的DRG单个神经元自发放电可能与神经病理性痛自发痛的性质有关，机械伤害性感受纤维的异位神经冲动与刺痛相关，而机械不敏感的C纤维过度兴奋与灼痛相关。
有学者认为，异位自发放电源于损伤部位，但损伤后期DRG成为其主要来源，且损伤部位的早期自发放电在后期DRG的长期兴奋性变化中发挥关键作用。Xie等在大鼠坐骨神经横断后第1周内，使用钠离子通道阻滞剂河豚毒素(tetrodotoxin, TTX)阻断轴突损伤区的异位自发放电，在术后第5周时发现不仅DRG神经元兴奋性显著降低，而且交感芽生数目显著减少，自发痛也显著减轻。然而有学者认为，DRG神经元的自发性重复放电可能是DRG神经元自身修复和功能代偿的应激表现，有时比轴突损伤区的异位自发放电发生还早。
研究表明，在脊髓损伤大鼠模型中，DRG神经元膜电位自身的功能改变介导其自发放电与交感敏化现象，这种功能改变包括神经元静息膜电位去极化的延长，动作电位产生时的电压阈值的降低，和(或)瞬时去极化自发波动的增强。
此外研究显示，在小鼠坐骨神经损伤部位给予利多卡因仅抑制了DRG内单个神经元的自发放电，而对DRG中的CFE没有抑制作用，提示DRG内单个神经元的自发放电起源于轴突损伤区神经元的过度兴奋，而DRG中的CFE可能源于其自身功能的改变，有关DRG中单个神经元自发放电与CFE两种活动方式的机制可能也不同。
以上研究表明，DRG与轴突损伤区的异位自发放电都参与了神经病理性痛自发痛的产生与维持，交感神经传出活动对这两处的异位放电都起到了促进作用，但两者的关系有待进一步探讨。
2.2 离子通道表达的变化
神经元上离子通道密度、结构及功能等改变与跨膜信号转导变化有密切关系，被认为是神经损伤后异位自发放电的关键驱动因素。研究显示，Nav1.6介导神经元的高频重复放电，大鼠L5 SNL诱导DRG中表达Nav1.6的神经元较早自发放电，在其周围也较早观察到发芽的交感神经。Xie等在大鼠L4和L5 CCD之前，将Nav1.6-siRNA和Navβ4-siRNA递送至L4、L5 DRG神经元，使其中表达Nav1.6和Navβ4的基因沉默，结果显示，大鼠自发痛显著缓解，同时感觉神经元的自发放电活动减少，交感芽生数目减少。
然而使用钾离子通道阻滞剂(TEA或4-AP)局部灌注大鼠坐骨神经损伤部位，不仅增强了轴突损伤区及DRG的异位自发放电，也增加了DRG内芽生的交感神经的密度，加重了大鼠自发痛。Bernal等在小鼠隐神经损伤区应用瑞替加滨(低浓度使用时作为一种特异性Kv7通道开放剂)降低了轴突损伤区C类纤维的异位自发放电，使自发痛得到缓解，而瑞替加滨也是一种交感神经M电流增强剂，使交感神经兴奋性降低。
交感神经M电流是由交感神经元上M通道介导的，M通道是一种电压和时间依赖性外向钾离子通道，其特点是低阈值、慢激活。研究显示，PDN小鼠模型皮肤中含有
另有研究表明，大鼠坐骨神经横断后，在其节后交感神经元上瞬时受体电位香草酸通道2(transient receptor potential vanilloid type 2,TRPV2)表达上调，并参与交感神经介导的神经病理性痛自发痛的产生。
2.3 神经递质
2.3.1
NA是大多数节后交感神经纤维的神经递质，参与疼痛的调控。神经损伤后节后交感神经纤维释放NA增加，同时损伤和周围未损伤的神经元表达肾上腺素能受体也增加，表现为α-肾上腺素能受体作用增强，NA与受体结合提高了轴突损伤区感觉神经元的兴奋性，促进了自发痛的产生。
尽管研究显示，神经损伤后DRG内芽生的交感神经主要与非伤害性感觉神经元形成耦联，但异位交感神经纤维释放的NA可以通过容积传递(细胞外液中的化学和电信号从细胞源扩散到比突触间隙更大的距离)方式到达DRG内小直径的伤害性感觉神经元，这可能是大小直径神经元都能在CFE中观察到的部分原因。
目前普遍认为神经损伤后轴突损伤区及DRG神经元的肾上腺素能敏感性主要由α2肾上腺素能受体介导，其表达上调的同时伴随着交感芽生。然而关于DRG神经元的CFE,有学者认为其是由交感神经释放的NA与DRG神经元上的α1和(或)β肾上腺素能受体结合导致的。NA与不同类型的肾上腺素能受体结合可能是DRG中单个神经元自发放电与CFE两种活动方式不同的原因之一。此外有学者提出，DRG神经元的肾上腺素能超敏反应还可能归因于DRG神经元上肾上腺素能受体的翻译后修饰失调。
2.3.2 肽类递质
神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)是一种交感神经元调节肽和表型标志物，在外周与NA共定位和共释放，也参与疼痛的调控。生理状态下，NPY存在于脊髓背角的中间神经元和节后交感神经元，但不存在于感觉神经元的细胞体，而神经损伤后DRG内有髓神经纤维开始表达NPY，且发芽的交感神经释放NPY增加，NPY不仅可以通过对初级传入神经元上Y2受体的作用提高神经元的兴奋性，还能通过与节后交感神经元上Y2受体的结合直接作用于发芽的交感神经纤维，进一步促进交感神经兴奋与NA、NPY的释放，参与自发痛的产生与维持。
研究显示，被交感神经轴突“篮状”结构包绕的DRG神经元通常不表达CGRP、P物质(substance P,SP)等神经肽，因此有人认为这些神经肽类递质对交感神经介导神经病理性痛自发痛的产生和维持不重要。然而Cowie等在坐骨神经分支SNI小鼠模型中，采用光遗传学抑制技术，使表达CGRP的伤害性感受器的活性降低，减轻了小鼠自发痛。
Grelik等在双侧颏神经CCI大鼠模型中发现，交感芽生在术后1周内出现，在第4周时达到峰值，而保留完整的含有CGRP和(或)SP的伤害性感觉神经纤维在术后2周时几乎消失，但之后会迅速芽生，在损伤后4周时也达到峰值，提示由于神经损伤诱导的交感神经在轴突损伤区的发芽，保留完整的伤害性感觉神经纤维会对交感神经刺激产生敏感性，也开始芽生，并在DRG大直径神经元周围形成“环”,参与自发痛的产生与维持。此外研究显示，伤害性感觉神经元在轴突损伤后会释放CGRP、SP等神经肽，导致外周免疫细胞分泌炎症介质，促进自发痛的产生。
2.3.3 三磷酸
ATP与NA是节后交感神经末梢的协同递质，也参与疼痛的调控。生理状态下，DRG中就存在由细胞外ATP激活的许多兴奋性通路。而神经损伤后，这些兴奋性通路显著增强，DRG中ATP含量显著增加，ATP可以由发芽的交感神经纤维释放，也可以由自发放电的感觉神经元及其周围被激活的SGCs产生，且感觉神经元上P2受体表达增加，ATP与P2受体结合提高了DRG神经元的兴奋性。
Chen等在坐骨神经横断大鼠模型中发现，轴突损伤区的受损神经纤维嘌呤能受体敏感性显著增加，应用P2受体拮抗剂苏拉明或反应蓝可以阻断感觉神经纤维对ATP的反应，并降低其自发放电的频率与峰值。
2.4 细胞因子
神经损伤后初期会形成自发的局部炎症反应，交感神经兴奋、免疫细胞的渗出等因素导致神经生长因子(nerve growth factor, NGF)、白细胞介素(interleukin, IL)、肿瘤坏死因子、白血病抑制因子等炎症细胞因子的释放，而这些细胞因子不仅对伤害性感觉神经元有兴奋作用，也能够诱导交感神经发芽。
生理状态下，NGF在成人外周神经系统的非神经元细胞中不显著表达，而神经损伤后，紧邻损伤区域和整个远端神经节段的巨噬细胞、成纤维细胞和雪旺细胞快速合成NGF mRNA,使得NGF含量快速大量增加。Ramer等发现，若对大鼠坐骨神经进行CCI处理，4 d后在L4～L6 DRG内出现交感芽生，而若直接横断，需14 d后才能出现交感芽生。进一步研究表明，NGF被损伤区保留完整的感觉神经元轴突和损伤的感觉神经元的再生轴突摄取和逆行转运是DRG内NGF表达上调与大鼠坐骨神经CCI后比横断后交感神经更快速发芽的原因之一，提示DRG内神经营养因子浓度及神经损伤程度影响交感芽生的时间进程。
损伤区保留完整的伤害性感觉神经纤维末端芽生也与DRG内神经营养因子(主要是NGF及其同系物如NT-3)浓度升高有关。此外研究显示，NGF可以通过磷脂酶C介导的膜磷脂PI(4,5)P2水解和酪氨酸蛋白激酶磷酸化作用两条通路抑制交感神经M电流而增强大鼠交感神经元的兴奋性。
2.5 卫星胶质细胞(SGCs)
研究表明，SGCs通过活化、增殖和信使的释放对神经损伤作出反应。被激活的SGCs通过产生的神经营养因子不仅诱导交感神经发芽，也能进一步提高DRG神经元的兴奋性，提示邻近激活的SGCs和自发放电的DRG神经元之间存在正反馈回路。
Xie等结扎大鼠L4脊神经诱导SGCs活化，在第1天达到峰值，在第10天仍可观察到。术后第3天用TTX灌注轴突切断的DRG,不仅降低了SGCs的激活程度，也降低了DRG中NGF水平，同时交感芽生数目减少，大鼠自发痛减轻。另有研究证实，L5 SNL和CCD两种大鼠模型中交感神经节也发生神经炎症性变化，如SGCs激活、免疫细胞的浸润(巨噬细胞反应增强、T细胞数量增加)等。
2.6 中枢神经系统
2.6.1 脊髓机制
研究显示，交感神经对痛感受器产生痛信号起到调控作用，在神经病理性痛状态下，交感神经对C-多觉型伤害性感受器的持续性自发放电起到易化作用，持续的外周传入是导致自发痛的关键因素。研究表明，在神经病理性痛动物模型中，广动力阀(WDR)神经元表现为自发放电的增加及感受野的扩大，且初级传入神经元的异位自发放电可以进一步增强WDR神经元的兴奋性，导致中枢敏化。
以电刺激麻醉状态下猫的交感神经链，发现可以激活脊髓WDR神经元，提示WDR神经元除了可以接受来自外周的刺激，还接受脊髓内或脊髓以上中枢调控。WDR神经元敏感性的提高被认为在交感神经参与神经病理性痛自发痛的产生和维持中起重要作用，但是关于脊髓水平参与交感神经影响神经病理性痛自发痛的具体机制有待进一步研究。
2.6.2 脊髓以上中枢机制
研究表明，丘脑是调控慢性痛状态下自发痛的关键部位，神经病理性痛患者的丘脑核团神经元兴奋阈值显著降低，自发放电显著增加。丘脑也是
丘脑与伤害性感受情绪处理相关脑区有纤维联系，其中丘脑背内侧核团纤维主要投射至ACC，而ACC对交感神经系统活动变化有驱动作用。蓝斑发出上行、下行NA能神经纤维分别与前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)及脊髓相联系，不仅参与疼痛感知，也在情绪、焦虑、注意力和交感神经系统的活动中起作用，在神经病理性痛动物模型中，蓝斑到PFC的上行纤维投射产生的痛易化作用显著增强是自发痛加重的重要原因。
中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray, PAG)与脊髓中间外侧柱中都有黑素皮质素受体4(melanocortin 4 receptor, MC4R)mRNA表达，且脊髓中间外侧柱中表达MC4R mRNA的细胞是交感神经节前神经元，而在神经病理性痛状态下，中枢黑素皮质素能通路中的MC4R信号增强，提示交感神经兴奋性增加。有关脊髓以上中枢参与交感神经影响神经病理性痛自发痛的具体机制有待进一步研究。
3. 总结与展望
自发痛是神经病理性痛的主要临床表现之一，目前缺乏针对其有效的治疗手段。神经病理性痛自发痛与躯体感觉传导通路的异位自发放电有关。在外周，交感神经主要通过与感觉神经元形成的“交感-感觉”耦联参与神经病理性痛自发痛的产生与维持，其中涉及离子通道的表达，NA、NPY、ATP等递质，NGF、NT-3、IL等细胞因子及相关神经胶质细胞活动的改变等。
交感神经对神经病理性痛自发痛的作用还受到PFC、杏仁核、下丘脑及脊髓等中枢神经系统部位的调控，但相关更多具体机制有待进一步研究。此外，交感神经切除术后可能会出现较之前更为严重的疼痛，这可能是由中枢去抑制造成的。因此，进一步研究交感神经异常活动介导的神经病理性痛自发痛的中枢神经系统具体机制对更有效地缓解神经病理性痛自发痛有重要意义。
来源：张鸿芳,尤浩军,雷静.交感神经对神经病理性痛自发痛的影响[J].华中科技大学学报(医学版),2024,53(02):280-286.
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