作者：山西医科大学第二医院     侯星光

骨关节炎（OA）是一种慢性退行性疾病，以关节软骨退变、软骨下骨硬化、骨赘形成、滑膜炎症等病理改变为主。传统OA的治疗方式包括非手术治疗、减重、药物治疗等，手术治疗，如关节置换术等。然而，目前尚无有效的治疗方式来降低早期OA的发病率。铁死亡是一种以脂质过氧化物累积为特征的铁依赖性细胞死亡，不同于经典的细胞凋亡、坏死与自噬，表现为谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活和活性氧（ROS）的累积。细胞中表现为线粒体皱缩、膜密度增加、嵴的减少或缺失以及外膜破裂。铁死亡已被研究证实参与许多退行性疾病，如阿尔兹海默病和骨关节炎、癌症和脑出血等。本文将通过综述铁死亡在OA发病机制以及在诊疗中作用的研究进展，为防治OA提供新的治疗靶点。

铁死亡概述

铁代谢      铁作为生物机体中不可缺少的微量元素，参与了血红蛋白合成、氧气运输、脱氧核糖核酸（DNA）合成及能量代谢。然而，过量的铁能够通过Fenton反应来产生大量的ROS，进而对DNA、蛋白质或者脂质造成损伤，导致细胞死亡。因此，人体循环与细胞中的铁被精准调控来维持铁稳态。膳食中的铁主要以三价铁的形式在十二指肠被吸收并且被还原为亚铁，然后通过二价金属转运蛋白1（DMT1）转运到肠细胞中。随后被铁转运蛋白1（FPN1）输送到血液中，氧化为三价铁并与转铁蛋白（Tf）结合，通过全身循环输送到外周组织。衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬，其中的铁通过FPN释放到全身的不稳定铁池（LIP）中。当铁超载时，肝脏便会合成分泌一种小循环肽即铁调素，能够诱导十二指肠细胞、肝细胞和巨噬细胞的FPN降解，抑制铁输出到循环中来维持系统铁稳态。

血液循环中的铁与转铁蛋白受体1（TfR1）结合后释放出三价铁，还原为亚铁后在DMT1的协助下转运到细胞质中与铁蛋白结合。未结合的铁组成了LIP，成为铁稳态调节的重要部分。铁调节蛋白1（IPR1）和铁反应元件结合蛋白2（IRP2）是核糖核酸（RNA）结合蛋白，与铁反应元件（IREs）结合，增加细胞对铁的吸收利用，从而调节细胞的铁稳态。因此，铁死亡是通过增加铁吸收，减少铁储存，抑制铁的排泄来实现的。维持铁的稳态十分重要，如何精准调控铁代谢更是进一步的研究目标。

氧化还原稳态      脂质过氧化   铁与ROS相互作用，攻击多不饱和脂肪酸的碳碳双键，并与氧气反应生成脂质自由基。脂质过氧化的主要产物丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）是脂质过氧化可靠的标志物。谷胱甘肽（GSH）作为细胞中发挥抗氧化作用重要的一部分，由半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸组成。胱氨酸/谷氨酸反转运系统（Xc-系统）能够帮助细胞获得半胱氨酸，进而合成GSH。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）依赖GSH通过将脂质过氧化物还原为相应的脂质醇来抑制铁死亡。长链脂酰辅酶A合成酶4（AC⁃SL4）能够催化多不饱和脂肪酸，激活脂质过氧化物合成，是调控铁死亡的关键靶标，ACSL4的抑制剂能够预防细胞的铁死亡。总之，研究脂质过氧化发生机制将有助于深入了解铁死亡。

线粒体损伤  电压依赖性阴离子通道（VDAC）作为跨膜通道在铁死亡中发挥重要作用，Erastin作为一种铁死亡诱导剂可以作用于VDAC导致线粒体损伤和功能障碍，产生大量的ROS，最终导致铁死亡。线粒体自噬通过限制线粒体中铁的积累、清除细胞内受损的线粒体和产生的ROS来维持线粒体稳态，展现线粒体自噬在铁死亡过程中的重要作用。然而，研究线粒体功能障碍与铁死亡之间的关联还不够深入，需要更多的研究来加以证实。

其他通路  核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶1（HO-1）通路是细胞维持氧化还原平衡的重要环节，同样在铁死亡中发挥了关键作用。Nrf2受Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）严格的调控，当细胞处于氧化应激状态时，Nrf2激活多种下游的抗氧化途径来维持细胞氧化还原平衡。首先Nrf2可以调节FPN1的表达来调节细胞内外的铁离子，增加铁储存来维持铁稳态，同时，Nrf2还能够通过促进胱氨酸的摄取和GSH的合成诱导以及GPX4的合成来抑制铁死亡。而HO-1作为Nrf2的关键下游，可以将含铁血黄素降解为胆绿素、一氧化碳和铁，有助于维持氧化还原的稳态，在细胞防御机制中发挥重要作用。铁死亡抑制蛋白1（FSP1）/辅酶Q10（CoQ10）/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）轴在铁死亡中也同样重要，CoQ10是一种抗氧化剂，参与人体的能量产生。FSP1可以通过NADPH将CoQ10还原为泛醇，进而捕获脂质过氧化物来抑制铁死亡，并与GPX4/GSH发挥协同作用。P53是一种肿瘤抑制蛋白，在应激条件下通过促进细胞凋亡和修复DNA来调节细胞生长和衰老，能够通过多种途径抑制铁死亡。P53可通过抑制系统Xc-摄取胱氨酸，从而调控GPX4表达，降低抗氧化能力，最终发生铁死亡。

关节炎的危险因素与铁死亡

年龄、雌激素、机械负荷和滑膜炎症是OA的危险因素。中老年的OA患者可能是因为缺乏铁排泄导致铁在组织器官中堆积进而导致铁死亡。同时女性发生铁堆积的情况比男性高，可能与绝经后雌激素缺乏有关。过度机械负荷会导致OA的加重，机械刺激激活Piezol通路，随后软骨细胞钙离子内流，发生铁死亡。而抑制这一过程，GPX4的表达增加，铁死亡减轻，并且降低了骨关节炎的严重程度。另外，多种炎症因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等也可加重OA的严重程度，所以滑膜炎症在OA的进展中也很重要，已被证实与铁死亡有关。IL-1β刺激细胞出现铁超载、并且抑制GPX4和ROS的产生。脂多糖（LPS）诱导的滑膜细胞中铁含量与MDA出现升高。因此，关节炎的危险因素能够通过造成铁死亡的发生进而干预OA的发展，铁死亡与OA之间是相互影响的。

铁死亡与关节炎

OA与铁死亡有一些共同的特征，包括铁稳态失调、脂质过氧化积累和线粒体功能障碍。Yao等首次证实了软骨细胞铁死亡促进OA进展，并且发现一种铁螯合剂——去铁胺（DFO），能够逆转IL-1β诱导的基质金属蛋白酶3（MMP3）和基质金属蛋白酶13（MMP13）上调，表明铁超载在软骨细胞基质降解中发挥作用从而参与软骨变性。铁死亡不仅可以引起软骨损伤退变，还会影响软骨下骨的功能，进而在骨关节炎的发生和发展中发挥重要的作用。软骨下骨在正常情况下会进行动态骨重塑，骨重塑稳态由破骨细胞和成骨细胞共同调节。过量的铁可以上调DMT1的水平，增加细胞内铁水平和ROS的产生，并诱导成骨细胞的自噬和细胞凋亡。目前对于铁死亡在骨关节炎中的研究才刚开始，需要进行更深入的研究探索铁死亡与关节炎之间的相互作用，期待找到更多的治疗靶点帮助防治OA。

铁超载      铁的摄入量与膝关节炎的进展呈U形关联，铁的摄入过多或者不足都会加重关节炎的进展。孟德尔研究显示，血清铁、铁蛋白和转铁蛋白饱和度与膝骨关节炎呈正相关。同时，OA患者的关节液中铁离子和血液循环中的血清铁蛋白的水平显著升高，与关节软骨的损伤有关。在影像学上，较高的血清铁蛋白浓度导致OA患者的关节损伤程度比健康对照组要高。在使用IL-1β处理软骨细胞后，能够发现铁输入蛋白TfR1和DMT1增加，而输出蛋白FPN减少，最终导软骨细胞铁超载。使用缺铁饮食诱导容易发生原发性骨关节炎的哈特利豚鼠全身性铁减少，软骨病变被延缓。还有研究发现，OA软骨滑液中铁离子浓度高于正常组，并且受损软骨中出现了铁离子积累、GSH含量减少、GPX4活性降低和线粒体的形态改变。由此可见，铁代谢的稳态失调导致铁超载能够进一步使软骨细胞发生铁死亡，通过调节铁的转运与吸收将减轻软骨损伤，延缓OA的进展。

抗氧化应激功能失调     除了铁代谢的失调，氧化还原系统平衡的紊乱同样在OA疾病的进展中发挥重要的作用。有研究对比OA患者与健康人滑膜细胞中的脂质过氧化的标志物MDA和4-HNE的表达，发现有脂质过氧化的参与。而OA软骨细胞中的GSH耗竭，说明抗氧化应激系统也在OA中出现了下调。IL-1β模拟关节炎环境炎症刺激，发现软骨细胞中有ROS的累积以及铁死亡脂质过氧化物调节相关蛋白GPX4、ACSL4的变化，并且促进了铁死亡的发生。OA大鼠模型中，同样出现MDA和氧化谷胱甘肽升高，GSH和GPX4活性降低。由此可见，OA软骨组织的脂质过氧化物清除能力的下降是导致铁死亡的关键。

此外，对于软骨抗氧化系统中还有很多途径在发挥作用。OA软骨细胞中，Nrf2激活可抑制IL-1β诱导的线粒体功能障碍、ROS产生和细胞凋亡。HO-1通过抑制IL-1β对细胞外基质（ECM）的促分解代谢作用，减少促炎细胞因子的产生，从而在OA软骨细胞中发挥保护作用。激活软骨细胞的Nrf2/HO-1通路可以介导抗氧化作用和促进线粒体吞噬来抑制铁死亡，减轻氧化还原失衡和线粒体功能障碍，进而保护软骨细胞。Ansari等用IL-1β刺激人软骨细胞模拟OA病理状况，发现ROS生成和线粒体功能障碍并且证明帕金森蛋白（Parkin）在OA软骨细胞中能够造成线粒体自噬，清除受损的线粒体，使ROS水平降低并增加病理条件下的软骨细胞存活率。还有研究发现，CoQ10抑制了IL-1β诱导的大鼠软骨细胞中MMPs的产生。同时一项病例对照研究也发现，患有OA的老年患者的CoQ10水平略低于对照组，意味着CoQ10有助于OA患者的抗氧化能力。在动物对照模型中，老化的软骨要比成熟软骨P53水平高，可能预示OA发展与年龄及P53表达相关。氧化还原系统是机体重要的一部分，关于OA软骨出现抗氧化应激功能失调进而发生铁死亡，还有很多复杂的机制需要进一步研究挖掘。

治疗

目前，关于OA中抑制铁死亡的治疗方法有铁螯合剂、脂质过氧化抑制剂、铁代谢调节剂和食用多量的多不饱和脂肪酸等。铁螯合剂可以与循环中和细胞中的铁结合并清除，实现抑制铁死亡的作用。DFO能够通过Nrf2通路抑制软骨细胞的铁死亡，延缓OA进展，同时，关节腔内注射DFO也有同样的效果。抗氧化剂如维生素E、铁抑素-1（Fer-1）、乙酰半胱氨酸（NAC）、甲基巴多索隆（BM）等能够保护细胞免受脂质ROS和氧化应激的攻击。铁代谢调节剂，金属调节转录因子1（MTF1）可以恢复FPN1的功能，消除过量的铁，抑制铁死亡。还有一些具有抗炎活性的产物，如D-甘露糖通过抑制缺氧诱导因子2α（HIF-2α）诱导的铁死亡，减弱软骨细胞对铁死亡的敏感性，缓解OA进展，从而发挥软骨保护作用。补充多不饱和脂肪酸也能够防止细胞过氧化从而抑制铁死亡。尽管如此，抗铁死亡药物对于OA患者的有效性仍不清楚，有必要进一步研究更恰当的用药方式、用量及相关治疗，帮助患者摆脱痛苦。

小结和展望

骨关节炎发病率极高，给患者造成了很大的困扰与负担。因骨关节炎具有复杂的病理机制，在临床上早期预防、诊断和治疗显得十分困难，积极探索新的治疗方式，有利于改善关节炎患者的生活质量与预后。铁死亡作为新发现的一种细胞的死亡方式，参与了多种退行性疾病的发生与发展，具有十分巨大的临床价值。本综述总结了铁死亡的机制，铁死亡与关节炎发生发展过程中的作用以及可能的治疗方式。然而，铁死亡与关节炎复杂的机制与发病机制之间的串扰现今还未明确，需要进一步完善铁死亡调控因子之间的关系网，以寻找更合适的指标来帮助诊断及防治早期关节炎。同时，铁作为人体必需的微量元素，精准地调控铁死亡而不影响机体正常的生理活动也是亟待解决的问题。总之，深刻理解铁死亡在骨科疾病中的作用机制，将有助于关节炎的早期诊断与治疗。

来源：中国矫形外科杂志2025年3月第33卷第6期

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