作者：广西医科大学第一附属医院创伤骨科手外科      郑鑫达

股骨头坏死（ONFH）是由于股骨头血供中断，引起骨细胞和骨髓成分缺血死亡，最终导致股骨头坏死塌陷的疾病。我国非创伤性ONFH的患者数量已经超过800万。根据病因，ONFH可分为创伤性和非创伤性两大类，根据年龄又可分为成人ONFH和儿童股骨头坏死（LCPD）。创伤性ONFH的病因明确，而非创伤性ONFH具体发病机制尚不明确，目前认为可能与激素、酒精等导致的股骨头血供异常、骨细胞坏死引起的股骨头坏死塌陷有关。一旦股骨头坏死塌陷，将造成严重的髋部功能障碍。有研究发现，ONFH的发生发展与缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号通路相关。随着对HIF-1α信号通路研究的深入，发现其在促进ONFH的修复中有重要作用。本文将综述HIF-1α信号通路在ONFH作用的研究现状，为临床上治疗ONFH提供更多思路。

HIF-1α结构及功能

HIF-1是具有转录活性的核蛋白，主要组成部分是HIF-1β亚基和氧高度敏感活性亚基HIF-1α。HIF-1α是HIFs家族的主要转录因子，HIF-1α对氧浓度高度敏感，在常氧的条件下，HIF-1α被脯氨酸羟化酶（PHD）降解；在缺氧条件下，PHD结构域失活，HIF-1α逃避降解并在细胞中积累，然后转运到细胞核中并与HIF-1β发生二聚反应，从而调节下游转录因子的表达，促进血管的生成并保护细胞在缺氧环境下的活性。

HIF-1α信号通路与ONFH

ONFH目前确切的发病机制仍然不清楚，但血供异常引起骨组织缺氧是其发生的主要原因。HIF-1α是维持细胞氧稳态的重要转录因子，在缺氧的环境中通过促进多种细胞因子的表达，调节细胞增殖和血管生成等过程，在ONFH的发生发展中起重要作用。在激素性股骨头坏死（SANFH）的过程中，激素不仅诱导内皮细胞功能障碍，使股骨头血液循环受阻，还通过抑制HIF-1α的表达，导致骨细胞凋亡，而过表达HIF-1α可以保护骨细胞免受激素诱导凋亡。这说明了在股骨头缺血坏死过程中，HIF-1α相关信号通路可能具有保护骨细胞的作用。在SANFH中，糖皮质激素是通过抑制骨细胞中的HIF-1α信号通路，降低血管内皮生长因子（VEGF）和成骨因子的表达来减少股骨头血管的生成和骨形成率，从而使股骨头进一步坏死塌陷。这些研究结果表明，HIF-1α不但参与了ONFH的发生发展，还可能在调控细胞自我修复过程中发挥重要作用。

HIF-1α信号通路在不同细胞中参与ONFH后修复

间充质干细胞中HIF-1α信号通路参与ONFH后修复      间充质干细胞（MSCs）是一种具有多向分化潜能且被广泛用于协助组织修复的干细胞。在ONFH中，其本身的MSCs无法提供足够的成骨细胞来支持骨再生，但激活HIF-1α信号通路可以促进MSCs在坏死股骨头中的成骨分化和分泌血管生成因子。研究发现，缺氧通过激活骨髓间充质干细胞（BM⁃SCs）内HIF-1α/β-catenin信号通路，分泌VEGF和成骨因子，促进血管生成和骨再生，从而促进ONFH的修复。Zhang等发现，过表达HIF-1α的BMSCs植入ONFH小鼠股骨头中可以上调BMSCs内HIF-1α/VEGF轴的表达，从而促进股骨头血管的生成和成骨，有效防止ONFH的发展。进一步的研究发现，HIF-1α转基因的BMSCs能够分泌更多的HIF-1α和VEGF，从而具有更强的成骨和血管生成能力。胡亮等通过对腺病毒介导的人骨形态发生蛋白2（BMP-2）联合突变型HIF-1α（Ad-BMP-2-IRES-HIF-1αmu）转染BMSCs发现，转染后的BMSCs能显著上调HIF-1α和BMP-2的表达，从而增强坏死股骨头的血管生成和成骨分化，进而实现对SANFH的修复作用。将突变体HIF-1α修饰的BMSCs植入坏死的股骨头，能够上调BMSCs内HIF-1α、VEGF的表达，进而促进骨小梁重建和血管生成，有助于ONFH的修复。

此外，脂肪间充质干细胞（ADSCs）也可以通过上调HIF-1α信号通路促进骨形成和血管生成。研究发现，二甲基草甘醇（DMOG）可以通过激活ADSCs内HIF-1α信号通路，进而促进ADSCs的成骨分化并分泌更多的VEGF，提高ADSCs在治疗ONFH中的修复能力。上述研究表明，MSCs内HIF-1α信号通路激活后具有更强大的再生能力。改造后的MSCs能够增强HIF-1α信号通路的表达，分泌更高水平的成骨因子和血管生成因子，在ONFH的治疗中有着巨大的应用前景。

内皮祖细胞中HIF-1α信号通路参与ONFH后修复      内皮祖细胞（EPCs）是血管内皮细胞的前体细胞，参与ONFH修复过程中的血管生成。HIF-1α在维持EPCs稳态中起着至关重要的作用，DMOG可通过抑制PHD的酶活性来使HIF-1α在EPCs中稳定积累并表达，从而分泌更多的血管生成因子和成骨因子，增强ONFH的骨重塑并促进新血管的生成。经过基因工程改造的EPCs具有更强的促血管生成作用。如经过AdVEGF-IRES-HIF-1αmu载体转染的EPCs和AdBMP-2-IRES-HIF-1αmu载体转染的EPCs，能够通过激活HIF-1α信号通路，促进细胞分泌更多的VEGF、BMP-2和骨钙素（OCN）来加速ONFH的血管生成和骨形成。因此，EPCs内的HIF-1α信号通路激活，可通过促进血管生成，进而促进ONFH的修复。

软骨细胞中HIF-1α信号通路参与ONFH后修复      在股骨头发生坏死过程中，软骨细胞的异常增生可能是导致股骨头畸形愈合的原因，而软骨细胞在缺氧环境下的活性受到HIF-1α信号通路的调节。LCPD是一种特殊类型的ONFH，好发于4~8岁儿童，可导致年轻患者股骨头畸形。研究发现，LCPD缺血、缺氧损伤后，会激活骨骺软骨中的HIF-1α信号通路，随后软骨细胞中的VEGF分泌增多，促进骨骺软骨的血运重建，这在一定程度上可以改善LCPD的微循环。Zhang等研究发现，LCPD缺血、缺氧后增加了HIF-1α在软骨细胞中的积累，而HIF-1α又激活了Sox9的表达并增强Sox9的转录活性，反过来调节软骨细胞在缺氧环境下增殖分化，促进软骨细胞分泌VEGF，从而有助于修复坏死的股骨头。上述研究表明，在LCPD中，缺氧通过激活HIF-1α信号通路来调节股骨头中软骨细胞的存活和分化，进而参与血管生成和骨修复，有助于LCPD的修复，为临床上治疗LCPD提供了理论依据。

不同细胞内HIF-1α信号通路的激活促进股骨头血管生成      血管生成是股骨头缺血坏死修复的重要组成部分。VEGF蛋白是一种在骨修复中起关键作用的促血管生成生长因子，参与骨修复过程中血管生成。HIF-1α是VEGF的调控因子，可以通过刺激VEGF的表达来参与血管生成的多个环节。Fan等研究发现，3，4-二羟基苯甲酸乙酯（EDHB）通过增强骨细胞内HIF-1α信号通路的表达，减少糖皮质激素诱导的骨细胞凋亡和上调VEGF的表达，从而起到治疗SANFH的作用。H型血管是具有偶联成骨成血管作用的骨内特殊微血管，在SANFH大鼠模型中，糖皮质激素诱导HIF-1α/VEGF信号轴的调控障碍，使骨细胞内的HIF-1α的表达下降，进一步导致骨特异性H型血管损伤和功能障碍，从而导致股骨头血液微循环障碍，加速SANFH的进展，而上调细胞内HIF-1α信号通路的表达可以促进H型血管的生成，有助于恢复股骨头血供。不同细胞内的HIF-1α信号通路的激活，通过分泌相关成骨因子和血管生成因子，进而促进股骨头坏死的骨修复和血管生成（图1），有望成为治疗ONFH的新靶点。

以HIF-1α信号通路为靶点的药物治疗ONFH

稳定HIF-1α在ONFH中表达的药物     ONFH治疗的关键在于血供的恢复和保持骨细胞在缺氧环境下的活性，激活HIF-1α信号通路、稳定HIF-1α的表达是促进血管生成和骨修复的关键。EDHB作为一种抑制HIF-1α降解的PHD抑制剂，可以通过HIF-1α途径调节细胞凋亡相关因子，减少激素诱导的骨细胞凋亡，还可以通过激活HIF-1α信号通路上调VEGF的表达，从而促进血管生成。

此外，去铁胺（DFO）也可以通过抑制PHD活性来稳定细胞中HIF-1α的表达，激活细胞内HIF-1α/VEGF信号通路，进而增强成骨细胞中VEGF、BMP-2和OCN的表达，促进股骨头的血管生成和骨形成。DMOG也可以通过抑制PHD的酶活性来稳定HIF-1α的表达，将用DMOG处理的ADSCs植入ONFH坏死区域，发现DMOG可以通过增强HIF-1α信号通路的表达来提高ADSCs的骨修复能力。进一步的研究发现，DMOG可以通过激活HIF-1α信号通路逆转糖皮质激素导致的EPCs功能障碍，进而促进股骨头的血管生成和成骨。此外，促红细胞生成素（EPO）和瘦素可以通过激活HIF-1α信号通路来促进骨形成和血管生成，有效改善ONFH。EPO和锂制备的复合支架Li-nHA/GMs/rhEPO，能够同时上调Wnt和HIF-1α/VEGF通路，具有改善SANFH血供和促进骨形成的作用。铜锂掺杂的纳米羟基磷灰石（CuLi-nHA）制备的支架也被证明在修复ONFH中具有重要作用。Cu-Li-nHA支架通过上调HIF-1α/SDF-1通路，促进股骨头中BMSCs归巢并诱导其成骨分化，从而增强股骨头的骨再生能力。

中药通过HIF-1α信号通路在ONFH中的治疗作用       中药治疗ONFH已有广泛的研究，近年来有许多中药单体、中药复方通过影响HIF-1α信号通路，而起到治疗ONFH的作用。Han等研究发现，中药复方骨健散不仅可以通过HIF-1α/BNIP3途径改善SANFH的血液循环，还可以促进股骨头分泌OCN，增强坏死骨的骨吸收和加速新骨的形成。中药复方丹玉固康丸、桃红四物汤和中药黄芪的主要活性成分黄芪多糖和黄芪甲苷IV都可以通过激活HIF-1α信号通路，上调HIF-1α/VEGF轴的表达，调控ONFH进程中的免疫炎症反应、骨细胞代谢和血液循环，从而达到治疗ONFH的作用，成为治疗该疾病的潜在药物。因此，通过开发PHD抑制剂、激素、药物、中药以及生物材料复合支架等来激活、稳定HIF-1α信号通路的表达，能够促进ONFH的血供恢复、改善股骨头骨骼结构，促进骨形成，为治疗ONFH提供一种潜在的方案。各类药物通过HIF-1α信号通路治疗ONFH的研究见表1。

小结与展望

目前认为，ONFH的发病机制可能与血供异常引起骨组织缺氧有关，HIF-1α信号通路作为响应细胞内缺氧的主要信号通路，不仅参与了ONFH的发展，而且在ONFH的治疗修复方面有巨大的应用价值。在ONFH中，HIF-1α信号通路在间充质干细胞、内皮祖细胞和软骨细胞中被激活，进而刺激细胞分泌血管生成和骨修复相关细胞因子，从而促进ON⁃FH的骨修复和血管生成。因此，HIF-1α信号通路成为治疗ONFH的靶点。此外，许多小分子药物、中药复方和中药单体等能通过激活细胞内HIF-1α信号通路，促进ONFH的修复。LCPD是一种特殊类型的ONFH，该疾病具有自我修复的能力，这可能与HIF-1α信号通路有关，进一步深入研究其作用机制，寻求更有效地保留股骨头结构的生物治疗方法，避免股骨头畸形愈合对儿童的健康成长至关重要。HIF-1α信号通路在ONFH中的研究尚处于基础研究阶段，需要更多的临床应用去验证其作用。进一步解析HIF-1α信号通路在ONFH中的分子机制，将为防治ONFH提供新的思路和策略。

来源：中国矫形外科杂志2025年3月第33卷第6期

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