作者：山西医科大学第三医院（山西白求恩医院、山西医学科学院、同济山西医院）骨科 任雅鹏
距骨骨软骨损伤主要累及距骨软骨和软骨下骨，患者常表现为受损处疼痛、踝关节活动受限、关节积液等症状，最后可能发展为骨性关节炎。距骨骨软骨损伤最常见的病因为创伤，占比达到75%，以踝关节内翻损伤和骨折最为多见。由于关节软骨缺乏血供，再生能力较差，一旦受损很难愈合，损伤逐渐加重后会累及关节下骨。距骨骨软骨损伤的治疗方法包括非手术治疗和手术治疗，非手术治疗方法包括休息、制动、物理治疗、口服镇痛药物等，适合损伤面积小的患者。如果非手术治疗效果不佳，可以选择手术治疗，其中骨髓刺激术（BMS）是常用修复手术，通过对软骨下骨钻孔来释放骨髓中的各种生长因子和间充质干细胞（MSCs），可以诱导软骨的纤维性修复，已经有明确的证据表明其短期和中期效果良好。
Choi等报道采用BMS手术治疗并获得至少2年随访的165例距骨骨软骨损伤，患者功能评分较术前明显改善。然而，纤维软骨会随着时间推移而逐渐退行性改变，Toale等发现BMS术后中期随访时26%的患者修复软骨与原生软骨不完全整合，76%患者修复软骨表面有损伤，78%患者修复软骨不均匀。同时，软骨下骨对软骨的支撑也非常重要，而对软骨下骨钻孔可能会使其受损而改变踝关节负荷，导致修复软骨退行性改变。Shimozono等对42例距骨骨软骨损伤进行BMS治疗，末次随访时MRI显示仍有77%的患者存在软骨下骨
BMS联合HA
HA是组成关节液的主要成分之一，具有抗炎作用，能够刺激软骨细胞生成，改善软骨修复情况，促进软骨愈合。Wang等在兔模型中将HA与支架复合，4周后发现添加HA后的软骨表面比单纯支架组更光滑，软骨厚度更接近天然软骨，软骨细胞聚集程度更高，透明样组织也增多。Shang等对18例距骨骨软骨损伤进行BMS+HA治疗，17例单纯进行BMS治疗，术后9个月MRI显示BMS术后注射HA能够通过减少组织含水量和增加胶原生成来促进修复组织的重塑和成熟。HA具有粘弹性和润滑性，能够减少疼痛，保护关节软骨，改善患者症状。Doral等将57例距骨骨软骨损伤纳入一项前瞻性随机对照临床研究中，41例采用BMS+HA治疗（注射组），非注射组只进行BMS，随访2年后发现注射组的Freiburg评分与AOFAS评分相较于非注射组显著提高。Dilley等研究发现，与单纯BMS相比，BMS+HA治疗能够在短期内改善距骨骨软骨损伤患者的AO⁃FAS评分和疼痛VAS评分；虽然短期内BMS联合HA治疗可以提供更好的临床结果，但是随访时间较短，需要长期随访证实研究结果。此外，文献报道的HA注射剂量、注射时间不尽相同，Shang等分别于术中、术后第1周、术后第2周注射；Doral等则是从术后第3周开始每周注射1次，连续3周，并且每次注射的HA剂量也存在差异。因此，还需进一步临床研究确定HA的治疗方案对BMS治疗距骨骨软骨损伤的影响。
BMS联合PRP
PRP是经过离心活化后的自体血液制品，其血小板浓度是正常人的3~8倍，富含多种生长因子，如转化生长因子β1（TGF-β1）、成纤维细胞生长因子（FGF），可以募集MSCs为受损组织提供更高浓度的生长因子，促进软骨细胞增殖。Moussa等将软骨细胞与浓度递增的PRP（5%、10%、20%）在体外共培养，48h后镜下观察发现随着PRP剂量增加软骨细胞也随之增加，而且在10%和20%浓度下显著增加。Zhou等将经过PRP处理的软骨细胞和未经过PRP处理的软骨细胞分别注入大鼠
Yasui等对兔模型的双膝关节制造微钻孔的全层软骨缺损，在右膝关节腔注射PRP，而左膝关节腔不注射PRP，于术后3周、6周、12周通过改良ICRS组织学评分评估修复的软骨组织，发现注射PRP组的改良ICRS组织学评分显著高于对照组，说明骨软骨损伤在BMS后注射PRP能够增强再生软骨组织质量。Jazzo等比较了关节腔内注射PRP、BMS与关节腔内注射HA治疗距骨骨软骨损伤的疗效，结果显示短期内注射PRP治疗效果更佳。贾岩波等比较了单纯BMS与BMS+PRP治疗距骨骨软骨损伤的疗效，结果显示BMS+PRP组术后6个月疼痛VAS评分和AO⁃FAS评分均明显优于单纯BMS组，术后无明显并发症发生。Huang等在5篇BMS联合PRP与单纯BMS治疗距骨骨软骨损伤的随机对照研究中发现，BMS联合PRP
BMS联合CBMA
CBMA可由髂前上棘抽取骨髓后离心获得，其中含有间充质干细胞、造血干细胞和多种生长因子，能够增强骨形成和软骨修复，使新生成的软骨类似透明软骨。CBMA具有旁分泌、抗炎或免疫调节作用，能够改善局部微环境，更有利于组织再生。Chu等在马模型上制造双侧全层软骨缺损，随机进行单纯BMS治疗和单纯CBMA治疗，1年后MRI检查显示CBMA组软骨下骨形态优于BMS组。Fortier等在马模型中比较了BMS与BMS+CBMA的疗效差异，结果表明BMS+CBMA组改善了修复组织并整合了周围正常软骨，而且与BMS组相比，其修复的软骨更接近正常软骨。Drakos等采用CBMA联合支架治疗距骨骨软骨损伤，并与单纯BMS组比较，术后11个月MRI显示CBMA组填充程度更高，与周围软骨整合更好，总体软骨组织修复MRI评分（MOCART评分）更高（P<0.05），说明加入CBMA后软骨修复质量更高。白细胞介素1受体拮抗剂蛋白（IRAP）是一种天然存在的IL-1α/IL-1β信号通路拮抗剂，能够增强创面修复。Cassano等分别制备CBMA及PRP，采用多重酶联免疫吸附技术（ELISA）测定影响软骨修复的代谢细胞因子和生长因子，发现CBMA中IRAP水平较PRP显著增加，可能具有保护软骨的潜在作用。
Bachir等认为多种应用CBMA的技术治疗距骨骨软骨损伤中能够取得良好的临床结果。Murphy等对BMS与BMS+CBMA治疗距骨骨软骨损伤的疗效进行比较，术后获得至少36个月随访，两组术后疼痛VAS评分均较术前明显降低，BMS+CBMA组翻修率为12.2%，BMS组为翻修率28.8%，两组翻修率差异有统计学意义。Seow等也得出了类似的结论，BMS+CBMA治疗距骨骨软骨损伤降低了术后翻修风险。因此，BMS联合CBMA是治疗距骨骨软骨损伤有效且安全的方法，术后患者满意度较高、并发症较少，中期随访结果较好，未来应进一步研究CBMA治疗距骨骨软骨损伤时有效的分子成分，进而制定更有效的治疗方案。
BMS联合MSCs
MSCs可以从多种组织中分离得到，包括骨髓、脂肪组织、脐带血、滑膜组织等，也具有多向分化能力，可分化成骨细胞和软骨细胞等。目前MCSs常见的来源是骨髓和脂肪组织，将其引入受损软骨可促进透明样组织修复。Kim等对24例距骨骨软骨损伤进行BMS+MSCs治疗，26例单纯BMS治疗，术后随访16~25个月，MRI显示BMS+MSCs组MOCART评分为（62.1±21.8）分，BMS组为（49.4±16.6）分，BMS+MSCs组MOCART评分明显高于BMS组（P<0.05），而且BMS+MSCs组缺损修复程度更高，表明BMS联合MSCs可以改善软骨修复效果。研究表明MSCs的旁分泌功能可能是参与组织修复的主要机制，其可以产生和分泌大量mRNA及多种生物活性蛋白等，促进软骨形成，促进Ⅱ型胶原、细胞外基质合成，并在组织损伤后表现出抗炎特性。D’Ambrosi等对4例距骨骨软骨损伤进行BMS+MSCs治疗，术后6个月患者疼痛VAS评分和AOFAS评分较术前明显改善。Kim等的研究结果显示，与单纯BMS组相比，BMS+MSCs组末次随访时（随访时间12~44个月）疼痛VAS评分和AOFAS评分较优（P<0.05）。目前MSCs治疗距骨骨软骨损伤的基础研究较多，而临床对比研究较少且文献证据等级较低，还需进一步更高级别的研究来验证MSCs辅助治疗距骨骨软骨损伤的临床效果。
BMS联合其他生物制剂
去端肽胶原是一种高度纯化的无细胞Ⅰ型胶原蛋白，可以提高细胞环境的机械稳定性和耐久性，有利于软骨分化和软骨再生。Lee等采用关节镜下BMS联合去端肽胶原治疗距骨骨软骨损伤，结果显示BMS联合与不联合去端肽胶原治疗距骨骨软骨损伤的临床结果均满意，术后2年随访MRI显示联合治疗组修复组织表面质量评分为（7.73±2.55）分，高于单纯BMS组的（5.68±2.31）分，联合治疗组MOCART评分也高于单纯BMS组，说明联合去端肽胶原治疗后再生的软骨质量更高，该手术方案可以在不损伤周围天然软骨的情况下于软骨缺损处进行关节镜下注射。因此，对于距骨骨软骨损伤患者，BMS联合去端肽胶原治疗后的中短期随访结果满意，是一种有效安全的方法，但其治疗距骨骨软骨损伤的远期疗效尚不清楚，并且诱导软骨再生的机制也不明确，去端肽胶原治疗距骨骨软骨损伤的效果仍需要大量的临床和基础研究验证。
总结与展望
各种生物制剂可以优化BMS手术效果，在软骨和软骨下骨修复方面具有一定的优势，在临床应用中也可取得良好的效果。目前BMS联合生物制剂治疗距骨骨软骨损伤的总体证据有限，仍有许多问题需要解决，包括生物制剂的浓度、成分，以及注射剂量、时间等。此外，BMS联合生物制剂的远期临床疗效和并发症尚不明确，需要更多高级别的证据来支持其临床适应证，临床工作中采用何种生物制剂治疗距骨骨软骨损伤也应根据患者实际情况选择。
来源：中国骨与关节损伤杂志2025年2月第40卷第2期
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