作者：安徽理工大学医学院（贺倩倩）；安徽理工大学附属奉贤区中心医院心血管超声科（杨少玲）

化疗药物的应用在明显提高了癌症患者的生存率的同时，也引起了心脏毒性，与正常人相比，癌症幸存者发生心血管疾病可能性是正常人的8倍。常用的化疗药物有蒽环类、单克隆抗体曲妥珠单抗、靶向抗癌药如酪氨酸激酶抑制剂和血管内皮生长因子受体等。

随着癌症患者生存期的延长，化疗药物对心脏的不利影响越来越受到临床关注。与癌症治疗相关的心脏功能障碍（cancer therapeutics-related cardiac dysfunction,CTRCD）晚期预后较差，而早期识别并进行适当干预，可减轻心脏损害并减少后期心脏事件的发生。本文对超声心动图在CTRCD中的应用，尤其是超声新技术在癌症化疗患者，心脏损伤的早期检测、适时干预和预后判断中的应用作一综述。

1.癌症治疗相关的心功能障碍的定义和心脏毒性分型

1.1癌症治疗相关的心功能障碍的定义

2014年美国超声心动图协会（American Society of Echocardiography,ASE）和欧洲心血管影像协会（European Association of Cardio vascular Imaging,EACVI）的专家共识文件把CTRCD定义为：使用二维超声心动图检查，左室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）较基线值下降≥10%，或LVEF<53%。同时共识认为在首次检测到LVEF较基线下降，须在2~3周后重复检查方能确诊。

1.2化疗药物所致心脏毒性的分型

化疗药物的心脏毒性通常可分为两型：Ⅰ型心脏毒性为剂量累积型，代表药物为蒽环类（多柔比星、表柔比星、柔红霉素、伊正比星等）。蒽环类药物可以由心肌细胞内拓扑异构酶-Ⅱβ介导，引起心肌细胞发生空泡、变性。还可通过线粒体途径导致细胞凋亡。心肌细胞一旦发生死亡，损伤即为不可逆的。Ⅱ型心脏毒性通常为非剂量相关型，以单克隆抗体曲妥珠单抗为代表，可引起心肌功能障碍。多在停药后可恢复。但这种分类并不是绝对的，当曲妥珠单抗与蒽环类药物合用或序贯使用，或在使用之前就有心脏疾病，其所致心脏毒性风险就会增加，甚至也可造成不可逆性损伤。

2.超声心动图评价癌症治疗相关的心脏功能障碍

临床上用于评估CTRCD的方法有CT多重门控采集扫描（multiple gated acquisition scanning,MUGA）、心脏磁共振（cardiac magnetic resonance,CMR）、心脏特异性生物标志物（肌钙蛋白、BNP、NT-pro-BNP）和心电图等。MUGA测量LVEF准确性、重复性好，与超声心动图相比不需要几何假设，也不需要显示内膜。但由于具有辐射，且不能显示心包及瓣膜结构，而限制了其在评价CTRCD中的应用。

CMR是测量腔室大小和功能的参考标准，其检测LVEF准确度高且重复性好。CMR不但可以评价瓣膜反流、检查心脏原发肿瘤，还能准确提供心脏全面的组织特征，如心肌细胞水肿和纤维化等。CMR与超声心动图相比，灵活性和可行性较差，并且费用昂贵。当出现心肺症状而超声心动图未检测出相应的功能障碍或患者超声心动图图像欠佳，难以准确评估LVEF时，可以考虑使用CMR。

心脏特异性生物标记物在评价CTRCD中，肌钙蛋白在蒽环类药物和曲妥珠单抗所致的心脏毒性中出现明显的增高，但其需要多次反复测量和释放后恢复较慢而影响对心脏毒性程度的判断。心电图虽然简便、安全、无创、可重复检查并可在床边进行，但其不能直观心脏结构的变化及易受其他因素影响。超声心动图因其简便、实用、价廉成为检查和监测CTRCD的一线方法。超声心动图不但可以评价心脏功能，还可以观察心包及瓣膜等心脏结构是否受累。尤其是超声新技术如斑点追踪超声心动图评估应变和应变率，对于检测肿瘤患者亚临床心脏功能障碍及预测其后发生心力衰竭的可能有着重要作用。

2.1常规超声心动图参数评估CTRCD

2.1.1超声心动图评价左室收缩功能

2014年专家共识文件推荐使用二维超声心动图Simpson法测量LVEF来评估化疗药物所致左室收缩功能障碍。Zito等研究指出，评估CTRCD时应对比基线值，如化疗中或化疗结束后随访LVEF较基线值下降≥10%，通常提示左室收缩功能下降。二维超声心动图Simpson法计算容积和LVEF时需依赖几何假设、较易出现心尖透视缩减且需清晰显示内膜，这些都可导致测值出现差异。LVEF不能检测左室功能的微小变化和局部室壁细微的运动异常，只有当心肌细胞损伤较严重时，LVEF才会出现明显下降，此时心脏损伤通常是不可逆的。

2.1.2超声心动图评估左室舒张功能

在评估CTRCD时，也需全面评估左室舒张功能，包括等容舒张期时间、E/A、E/e等。在化疗期间的副作用（如恶心、呕吐、腹泻）可以导致的心脏容量负荷发生变化，这些可能影响本研究通过左室舒张功能评价CTRCD。在临床中，左室舒张功能预测亚临床的CTRCD尚待更多试验证实。

2.2超声心动图新技术评估CTRCD

2.2.1多普勒组织成像技术评估CTRCD

多普勒组织成像技术（tissue doppler echocardiography,DTI）可以通过应变来评估左室收缩功能，通过二尖瓣环位移评估左室舒张功能。在一项对比常规超声心动图和DTI在蒽环类药物对心脏影响的研究中，二尖瓣侧瓣环E/e，对于早期检测蒽环类药物的心脏损伤及其随访都有统计学意义。但DTI的角度依赖性、空间分辨率不足、低信噪比及观察者之间差异性较大等原因，限制了其在评价CTRCD中的推广应用。

2.2.2超声心动图斑点追踪技术评估CTRCD

斑点追踪技术（speckle tracking echocardiography,STE）是通过追踪室壁自然声学标记物（即斑点）的运动，再逐帧分析斑点位移大小。在化疗期间，2D-STE可以检测左室整体或局部心肌运动细微变化而评估化疗药CTRCD。常用的参数为纵向应变（LS）、径向应变（RS）、圆周方向应变（CS）、面积应变（AS）和旋转角度。其中整体纵向应变（global longitudinal strain,GLS）可以在接受曲妥珠单抗化疗后3个月出现下降，并且重复性好，是评估CTRCD较好的参数。GLS较基线下降约10%~15%时，可以很好地预测其后的心脏毒性。

Arciniegas等在接受蒽环类和曲妥珠单抗治疗后的乳腺癌患者中，使用2D-STE检查，显示右室整体纵向应变（RVGLS）和左室整体纵向应变（LVGLS）都可以很好地预测随后发生的心脏毒性（曲线下面积0.91，敏感性100%，特异性73%，P<0.001）。Fei等研究显示，在蒽环类和曲妥珠单抗序贯化疗的患者中，诊断为心脏毒性时的GLS值可以预测随后LVEF恢复的可能性，为以后的危险分层和早期干预提供一个有价值的工具。但是作者也指出还需要更多的研究来确定。心肌损伤程度还可以通过心肌纵向分层应变技术来判断，其可准确评估蒽环类药物化疗后左室各层心肌的整体和局部收缩功能。使用2D-STE时声学斑点可能会移出追踪范围，而3D-STE可以克服这一缺点，并有望消除2D-STE的心尖透视缩短。

研究显示3D-STE在评估CTRCD时，整体面积应变（GAS）较其他三个参数更敏感、更准确。但也有研究显示，3D-STE在监测蒽环类所致心脏毒性具有潜在优势，但其可行性却低于2D-STE。使用STE评估左室收缩功能时，不同厂家的仪器和软件有明显的差异性。因此，指南建议随访同一患者时应使用同一厂家仪器和同一软件。

2.2.3三维超声心动图和超声造影

实时三维超声心动图通过全容积图像自动或半自动勾画心内膜，可以快速计算出容积和射血分数，并且测得的LVEF与CMR所测得的值相关性好。对于年龄<8~10岁的儿童，三维超声心动图因无创和用时较短不需要使用镇静剂而优于CMR，且实时三维超声心动图在观察者间和观察者内测量左室容积和LVEF的重复性好，适用于长期随访。但是三维超声心动图图像质量要求高，且操作者需要丰富的经验。当出现左室相邻的两个或多个节段心内膜显示欠清时，可使用超声造影剂来增强心尖和心内膜的显示，提高左室容积和射血分数的准确度，减少观察者间和观察者内的差异性。然而在三维超声心动图中造影剂并没有增加其准确度。

3.超声心动图评估右心室功能

化疗药物在化疗过程中及化疗结束后也可能累及右心功能。研究显示，在癌症化疗期间平均右室面积变化分数和平均右室游离壁纵向应变均较基线降低。部分患者通过应变评价的右室功能障碍在随访中，LVEF未出现恢复。这表明伴有右室功能障碍可能是心脏损伤更严重的标志，也可能是随访期间左室功能障碍的潜在危险因素。不过这两项研究的样本量均较少（分别为49例和30例乳腺癌患者），且不能说明其预测价值，还需要更多更大规模的进一步研究。

4.超声心动图监测和管理心脏毒性的成本效益

癌症治疗相关的心脏功能障碍对健康的影响显著，但是目前只有很少的研究评估了超声心动图监测CTRCD成本效益。一项研究显示每5年或10年一次的常规超声心动图检查可以有效减少充血性心衰的发生。Nolan等通过对比三种不同的心脏预防保护治疗策略，评价开始预防CTRCD的不同阶段的成本效益，结果显示心脏保护治疗由应变指导较由LVEF指导成本更低。当然，这还需要更多的循证医学证据来证明，在获得更多的证据前，建议遵循美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology,ASCO）和欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology,ESC）颁布的指南及2014年的专家共识指导。

综上所述，在心脏肿瘤病学领域中，超声心动图对于CTRCD的作用已得到大量研究证实。左LVEF在评估癌症治疗相关心脏功能障碍仍有重要作用，并且可以使用三维超声心动图和造影剂改善其测值的准确性。而2D-STE及3D-STE参数的变化可以检测出LVEF正常的早期亚临床左室功能障碍。在今后的工作中，还需要更多的研究去探讨这些参数对于化疗药物所致心脏毒性的早期干预时间，以制定更合理、成本效益更好的监测及干预方案。

来源：贺倩倩,杨少玲.超声心动图新技术评价化疗药物所致心功能异常的研究现状[J].功能与分子医学影像学(电子版),2019,8(01):1607-1611.