作者：王茂雪，周飞，魏良鹏，南京大学医学院附属鼓楼医院医学影像科；张冰，南京大学医学院附属鼓楼医院医学影像科
动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）成像技术是一种无创的脑灌注MRI 方法，1992 年由Detre 等首次提出，经过30 余年的发展，受到了医学影像医师和临床医师的广泛认可。2015 年，国际医学磁共振学会（International Society for Magnetic Resonance in Medicine, ISMRM）首次发表了国际专家共识，提出ASL 关键参数设定的推荐范围。
2016年，我国的专家共识首次规范了ASL 的重要参数及临床应用的注意事项，推动了ASL 技术在国内的临床应用。2023 年，ISMRM 在指南中进一步扩展了ASL 的临床应用范围，主要聚焦于特定疾病的序列优化和结果解释。
上述国内外专家共识均认为ASL技术在中枢神经系统重大疾病中具有重要的应用价值。本文聚焦于ASL 技术在脑血管病及相关认知障碍疾病中的应用，总结应用现状并进行展望，以期促进ASL 技术在相关领域的发展。
1. ASL 成像技术
1.1 ASL 基本原理
ASL 以水分子中的氢质子作为内源性示踪剂，采用射频脉冲在颈部对血液中的氢质子进行标记，经过一段时间延迟后进入颅内得到标记像，标记像与未标记的对照像进行减影获得差异影像，重复多次采集后即得到脑灌注影像。主要参数是脑血流量（cerebral blood flow, CBF）。此外，ASL 技术也可实现血管成像，待颈部血管中标记的水分子进入颅内目标血管之后进行成像，即可得到脑MR 血管成像（MR angiography, MRA）。
ASL 的采集序列根据射频脉冲的标记方式不同分为脉冲式ASL（pulsed ASL, PASL）、连续式ASL（continuous ASL, CASL）、伪连续式ASL（pseudocontinuous ASL, pCASL） 及速度选择性ASL。目前PASL、CASL 及速度选择性ASL 在临床上应用较少。而pCASL 标记效率高、影像信噪比高、射频能量沉积少，对硬件设备要求低，是最常用并且获得广泛认可的成像序列。
ASL 中最重要的参数是标记后延迟（post labeling delay, PLD）时间，是指在颈部动脉施加翻转脉冲到颅内成像的间隔时间。根据PLD 时间设置的数量可分为单PLD 及多PLD（multi-PLD，mPLD）ASL。单PLD 多为1 500~2 500 ms；mPLD 可有3~7个，时间为500~3 000 ms，一般按照PLD 个数平均分配延迟时间。
目前ASL 序列名称及采集参数在不同品牌的MRI 设备中各有不同，如mPLD ASL 成像方式，可多个PLD 分开扫描，也可在一个ASL 序列中实现。一次扫描的mPLD ASL 在不同厂家PLD 设置的个数及具体值也不同，结果尚不统一，因此一定程度上限制了技术应用和学术交流。
1.2 技术分类
1.2.1 脑灌注成像
ASL 主要用于脑灌注成像，可反映全脑灌注情况。其中，单PLD ASL 仅能获得CBF 参数图；而mPLD ASL 可通过多个PLD 计算得到平均CBF、脑血容量（cerebral blood volume, CBV）及动脉通过时间（arterial transit time, ATT），其比单PLD ASL 的临床适用性更大。研究显示单PLD 的ASL 会高估脑灌注水平，而mPLD ASL 可准确评估脑组织灌注，特别是对于低灌注脑区的评估与金标准正电子发射体层成像（positron emission tomography, PET）没有差异。
近几年出现了单支血管供血范围标记的区域性ASL，包括血管编码pCASL （vessel encoded -pCASL, ve -pCASL） 及超选择性pCASL （super -selective pCASL, ss pCASL）。ve-pCASL 一次扫描可标记多支血管（如分别同时标记双侧颈内动脉、基底动脉），显示多支血管的供血范围，但可能会出现标记血管误差或受邻近血管干扰。ss pCASL 可标记单支血管（如单独标记颈内动脉、颈外动脉或基底动脉），标记效率高，可以避开周围小血管，一次成像可显示单支血管供血范围的脑灌注情况。
1.2.2 脑血管成像
ASL 还可用于脑血管成像，主要包括4D ASL MRA、ss ASL MRA、加速度选择ASLMRA（acceleration selective ASL，Acc ASL MRA）。4DASL MRA、ss ASL MRA 增加了时间信息，可动态显示颅内血管。ss ASL MRA 标记单支血管，联合应用4D ASL MRA 后，可以准确评估颅内动静脉畸形病人的引流静脉及供血动脉，指导精准分型颅内硬脑膜动静脉瘘；还可以准确评估烟雾病等颅内外血管重建病人吻合口的通畅性及颅内侧支循环，其敏感性及特异性甚至优于金标准——
1.3 ASL 后处理及结果解读
mPLD ASL 脑灌注成像的定量结果中，CBF 基于各MRI 公司的后处理平台即可得到，而CBV及ATT需基于Matlab的ASLtbx、Cereflow 等第三方软件后处理获得。因此，ASL 后处理过程及数据获取尚不统一，亟待规范。2022 年，中国生物医学工程学会发布了《动脉自旋标记磁共振脑灌注成像采集及后处理规范》的行业团体标准，对ASL 采集前、采集过程中及后处理流程进行了规范。其中对后处理部分，包括定量数据的计算、影像配准和分割的要求、结果可视化等都做了详细规定。
2023 年ISMRM 灌注研究学组也建议ASL 报告应该包括定量分析及有意义的解释，同时提供相关参数，增加ASL 结果可重复性。另外，ASL 报告中还应该明确指出动脉通过伪影（arterial transit artifact, ATA），以免影响结果的解释。ATA 是血管内高信号伪影，多发生在缺血性脑血管病变区代偿侧支循环血管内，血管内血流速度较慢，延长PLD 可减少ATA，ATA 的出现提示血流速度减慢。研究表明在
2. ASL 在脑血管病及相关认知障碍疾病中的应用
2.1 缺血性脑血管病脑
灌注指标已广泛应用于缺血半暗带的评估，是血管再通个体化治疗的重要决策依据。《2019 年中国脑血管病影像应用指南》中纳入了ASL 技术。《2021 版中国脑卒中防治指导规范》中强烈推荐包括ASL 的MR 灌注成像作为评估侧支循环代偿及脑血流储备的影像学方法。ASL 可评估急性头颈动脉狭窄/闭塞病人术前脑血流灌注水平，采用mPLD 获得的缺血脑组织局部ATT 参数图与15O-PET 及动态磁敏感对比增强（dynamic susceptibility contrast,DSC）的一致性较好。
ASL 还可用于评估慢性颈动脉狭窄闭塞疾病。这类疾病的特征是CBF 接近正常，因为血液会通过其他途径到达脑组织使得ATT 异常，通过ATT 校正CBF 值，提高ASL 测量的准确性，可直接获得异常灌注脑组织的体积。CBV 值较高的软脑膜侧支灌注评分可能是病人血管内治疗预后良好的标志。然而，在严重灌注不足或在ATT 较长的区域，采用ASL 评估脑灌注的可靠性仍有待验证。
2.2 烟雾病
烟雾病是颅底前循环大动脉闭塞伴周围烟雾状侧支循环形成的脑血管病变。颅内大动脉的闭塞导致颅内灌注减低，临床可引起缺血性脑卒中，或者由于新生血管破裂引起颅内出血。按照指南推荐，对烟雾病病人的影像评估主要包括脑实质、脑灌注及颅内血管成像。
术前进行单PLD ASL检查通常可以快速评估颅内动脉闭塞性病变的血流动力学，而mPLD可增加CBF及脑血流储备的准确性，在烟雾病病人中应采用长PLD（PLD≥4 000 ms），其CBF 结果与PET 结果更相近。脑血管重建术后，单PLD 及mPLD ASL 评估的脑血流储备分别增加13%±7%及9%±5%，mPLD ASL 计算的ATT 也与DSC中的Tmax显著相关（R2=0.55）。
单血管ss pCASL可准确显示颈外动脉搭桥术后的脑灌注范围，比常规时间飞跃法MRA 可以更好地显示吻合口通畅性及吻合口侧支循环的形成。烟雾病病人无论是否手术均需进行定期随访，ASL 凭借无创、无需对比剂，可重复性较高，目前多用于烟雾病病人的评估，包括术前评估脑组织的低灌注及脑血管的分支、术后脑灌注的改变及吻合口的通畅性，并且其与金标准相关性较高。例如，单血管4D MRA 有类似DSA 的效果，在烟雾病颅内外搭桥术后随访中可减少部分有创的DSA 检查。然而，这些高级ASL序列尚未普及，部分厂商的MRI 设备尚不能实现。
2.3 血管相关认知障碍疾病
2.3.1 血管性认知障碍（vascular cognitive impairment,VCI）
VCI 是指由脑血管病变及其危险因素导致的临床卒中或亚临床血管性损伤，造成至少涉及一个认知域受损的临床综合征。慢性脑灌注减低被认为是造成VCI 及其进展的关键病理生理机制。神经影像学血管改变报告标准（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging 2,STRIVE-2）指南中ASL 被推荐为测定VCI 脑血管功能的影像学标志物。
CBF 减低在随访2 年期间与VCI 病人的认知功能衰退相关（回归系数：0.172，95%CI：0.019~0.344），尤其是注意力和信息处理速度等认知域为主的功能衰退。同时，脑低灌注也与脑白质高信号的进展相关，进一步提示脑灌注异常在VCI 进展中可能发挥了作用。由此可见，ASL 在VCI 研究中具有的良好应用前景。然而，通过纵向随访研究和临床预测模型得出的CBF 和VCI 的相关性，是否足以说明两者间的因果，仍有待进一步研究。
由于老年人可能伴随的心血管疾病等因素的干扰，使得PLD 的选择会对研究结果产生一定影响。在理想条件下，PLD 的选择应略长于被试的ATT 的最大值。对于正常的脑灰质而言，ATT 介于500~1 500 ms 之间；但在脑血管病病人的深部白质中，ATT 可大于2 000 ms 。因此，常用的1 800 msPLD 在脑血管病病人中可能会低估CBF，对CBF 与认知障碍相关性的评估能力也可能不够准确。因此，可使用多PLD ASL 评估VCI 病人CBF 改变。
2.3.2
AD 是一种以进行性认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病。血管病变和脑血流动力学异常会导致AD 病理标志物的沉积加剧及清除困难。慢性大脑低灌注不仅会伴随脑退行性变而发生，更会通过氧化应激、轴突功能紊乱和神经炎性反应等多种机制进一步促进AD 进展。
有研究通过比较18FFDG-PET 和ASL 成像结果发现，AD 前期轻度认知障碍病人18F-FDG 标准化摄取值和CBF 值的分布具有较好的相关性，其中后扣带皮质最显著。因此，ASL 作为一种更简便、安全的脑灌注方法，今后有望替代金标准FDG-PET 成像。然而，脑血流动力学异常对于评估AD 的价值仍存在许多不确定因素，目前的研究结论尚不完全统一。
有研究发现在AD 病理关键脑区（如内嗅皮质）中，基线期较低的ASL CBF 可更好地预测病人记忆功能的下降程度（P=0.004，r=0.23）。也有研究发现AD 病人的海马、杏仁核中CBF 与Aβ 沉积呈正相关（P<0.01）。因此，ASL 发现的脑灌注异常在AD 病理进程中的作用仍有待进一步明确，短期内仍难以替代更具敏感性和特异性的PET 成像。
2.3.3 糖尿病认知障碍
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）会增加病人进展为AD 或血管性痴呆的风险。Wang 等通过系统回顾单光子发射体层成像、DSC 和ASL 对T2DM 脑灌注的研究发现，T2DM 病人枕叶、小脑和与默认网络相关的部分脑区存在局部低灌注，枕叶和顶叶也呈现低灌注；该结论也在2022 年的一项荟萃分析中得到验证，提示T2DM 可能存在具有特异性的脑灌注和认知障碍模式。
另有研究显示，可采用ASL CBF 结合血氧水平依赖（BOLD） 评价神经血管偶联（neurovascular coupling, NVC），这也为ASL 成像提供了新的应用场景，在5 年随访中发现，T2DM 病人岛叶、中央后回、岛叶和中央前回的NVC 显著降低，其中病人的听觉词语学习测验得分与岛叶（r=0.592）和中央后回（r=0.592）的NVC 呈正相关，提示上述脑区的NVC 异常有可能是T2DM 病人记忆功能障碍的原因。
2.4 ASL 在
由于大部分动物研究均需在麻醉状态下进行，而不同麻醉药物对脑灌注改变均具有不同程度的影响，因此ASL 在动物研究的局限性不可避免。以常用的
同时，在麻醉状态下动物对室温变化更为敏感，能否维持理想生理状态下的37℃体温，亦会对CBF 计算产生显著影响。此外，模式动物在麻醉状态下往往会出现血二氧化碳分压的增高，使血管进一步扩张，影响脑灌注改变。血二氧化碳分压增高可通过给模式动物添加
3.其他ASL 成像技术的应用
3.1 心脏触发pCASL
通过对心脏搏动的同步感知和控制，可最小化心脏搏动对ASL 信号的负面影响。采集时病人食指戴有
心脏触发pCASL 可以在单次和分段采集中分别提高94%和28%的信噪比，而扫描时间适中，但也存在以下不足之处：（1）对有R-R间隔（即心率变化很大）者无效；（2）如果脉搏血氧仪由于手部运动而脱落，或失去信号，扫描会中断，增加MR 技师的工作负担。因此，目前还不能普及使用。
3.2 扩散加权pCASL（diffusion-weighted pCASL,DW-pCASL）
将ASL 和扩散加权成像（DWI）结合在一起，通过在ASL 影像中引入扩散梯度，可以同时获得关于血流和水分子扩散的信息。特别是在研究卒中、神经退行性疾病等，可同时提供血流和组织微结构特征。但是，与传统的ASL 或DWI 相比，DW-pCASL 可以同时获得DWI 和灌注加权影像，但需要更长的扫描时间。
3.3 功能ASL 灌注（functional ASL, fASL）
利用神经活动和大脑区域血流之间的神经血管耦合，专门用于评估与神经活动相关的CBF 的变化。该序列与传统的ASL 最大的不同是扫描时会涉及激发神经活动，例如让受试者执行认知任务。通常用于认知神经科学，研究与记忆、注意力和感觉处理等任务相关的大脑激活模式和NVC 异常。它与任务态fMRI 不同点在于，后者通过测量血氧水平变化（BOLD 信号）来测量神经活动，而fASL 通过测量脑血流的变化来间接测量神经活动，因为血流变化相对较慢，通常具有较低的时间分辨率。
3.4 MR 指纹成像ASL 技术（MR fingerprinting ASL,MRF-ASL）
是一种新型ASL 方法，允许单次扫描（4 min 内）同时定量映射多个组织参数，包括CBF、组织达峰时间、CBV、动脉达峰时间、B1 和T1，可以更全面地表征组织特性，包括结构和功能信息。MRF 涉及复杂的数据采集和处理算法，可能会增加总体扫描时间并需要更先进的计算技术。尽管前述这些技术显示出脑科学方面的研究潜力，但仍需要进行持续的技术迭代，以验证其实用性。
4.小结及展望
ASL 技术可重复多次进行脑灌注及脑血管评估，尤其是可以超选择性评估单支血管灌注情况，明显优于其他脑灌注成像方法，为MRI 对比剂禁忌和无法进行PET 检查的病人带来了希望。同时，ASL 与其他技术结合可观察更多层面的脑组织信息，如联合DWI 及BOLD 等，同时实现评估脑灌注和神经活动，进而获得NVC 情况，具有很好的发展潜力和应用前景。
总之，随着ASL 技术的不断发展，其在烟雾病、脑小血管病、血管性认知障碍及AD 中的应用越来越广泛，为神经系统疾病的发生、发展及预后提供了重要的影像学标志物。
来源：王茂雪,周飞,魏良鹏等.MR动脉自旋标记成像技术在脑血管病及相关认知障碍疾病中的应用进展[J].国际医学放射学杂志,2024,47(01):1-6+133.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
