作者：贵州中医药大学骨伤学院 姜旭
骨免疫学是研究骨骼系统和免疫系统之间相互关系的一门交叉学科，其研究范围包括骨骼系统和免疫系统交叉的各个方面，如细胞类型、信号通路、细胞因子等。免疫系统通过调控成骨细胞、破骨细胞和间充质干细胞的生命活动影响骨代谢，对维持骨骼系统的稳定性具有重要意义。免疫系统失衡可能引起慢性炎症刺激，进一步诱导破骨细胞分化，刺激骨吸收，最终造成骨坏死。虽然
免疫细胞与SONFH
作为骨免疫的重要组成部分，免疫细胞在免疫系统与骨骼系统之间的串扰中发挥桥梁作用。免疫细胞介导骨坏死的机制已被广泛研究，免疫细胞以分泌促炎因子或细胞浸润的方式引起慢性炎症，抑制成骨分化、促进破骨分化与细胞凋亡等过程，最终诱发骨坏死。
巨噬细胞 巨噬细胞广泛参与机体的生理病理过程，调节人体免疫功能和炎症反应，在骨免疫和骨稳态中发挥重要作用。受微环境的影响，巨噬细胞能极化成M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞能发挥促炎效应，分泌大量炎性因子；M2型巨噬细胞则能发挥抗炎效应，促进组织修复。巨噬细胞的异常极化过程会引起慢性炎症刺激，并刺激骨吸收，抑制骨形成。SONFH的疾病进展与巨噬细胞的异常极化过程有关。Cheng等发现，SONFH患者股骨头组织中的M1型巨噬细胞较股骨颈骨折有更多的浸润，这些细胞主要分布于血管周围区域。Tan等发现M1型巨噬细胞在缺血区富集，M2型巨噬细胞则在血管周围积累，M1/M2的比值与SONFH的疾病分期有关。Jiang等的研究表明，黄芪甲苷IV通过将巨噬细胞从M1表型转化为M2表型，促进骨细胞存活，缓解SONFH。巨噬细胞在维持SONFH患者股骨头慢性炎症微环境方面发挥了重要作用，调控巨噬细胞极化过程，对防治SONFH进展具有极为重要的意义。
T淋巴细胞 T淋巴细胞来自于骨髓，与骨细胞同出一源，在骨免疫中发挥调控骨骼系统的功能。T淋巴细胞具有表达RANKL的功能，能通过RANKL/RANK/OPG信号轴促进破骨细胞分化。此外，T淋巴细胞还能分泌多种促炎细胞因子，通过诱导炎症刺激促进骨质流失，T淋巴细胞介导的骨吸收在骨病中得到广泛研究。有研究指出，SONFH的发生可能与糖皮质激素抑制调节性T淋巴细胞调控的成骨及骨修复过程有关。Chen等的研究发现，SONFH患者外周血CD4+T淋巴细胞计数显著高于正常人，FoxP3+T淋巴细胞的减少、RANKL+T淋巴细胞的增加可能促进大鼠SONFH的发生。也有研究表明，糖皮质激素不仅会诱导SONFH，还会引起SONFH大鼠胸腺增生，T
B淋巴细胞 B淋巴细胞不仅在先天性免疫中备受关注，在骨免疫中也发挥重要作用。B淋巴细胞能促进骨重塑，也能促进骨吸收，B淋巴细胞的功能受到外界环境的影响：B淋巴细胞分泌的抗炎因子和成骨因子有利于维持骨骼系统的稳定；炎症条件下B淋巴细胞则发挥骨吸收效应，通过分泌破骨因子促进破骨细胞分化，促进骨质流失。研究发现，SONFH的发生与B淋巴细胞失衡有一定的关联。有研究表明，SONFH患者血液中的B1细胞计数明显高于正常人。也有研究发现，SONFH患者CD27+CD19+记忆B淋巴细胞比例显著低于正常人，而CD27－CD19+非记忆B淋巴细胞的比例显著高于正常人，股骨头塌陷程度与CD86+CD19+B淋巴细胞百分比呈正相关。Zhao等发现，记忆B淋巴细胞浸润的减少可能与SONFH的发生和发展有关。B淋巴细胞可能在SONFH的发生和发展中发挥着重要作用，但相关机制仍有待阐明。
炎症因子与SONFH
促炎因子和抗炎因子是影响破骨细胞分化的关键因素，二者的失调将导致病理性骨病。在SONFH中，促炎因子不仅在股骨头组织中显著表达，在血液循环中也存在普遍的上调。促炎因子介导的慢性炎症会促进破骨细胞分化与细胞凋亡，破坏骨稳态，在SONFH的发生发展中发挥重要作用。应用抗炎药物调控炎症反应能有效促进骨修复，改善股骨头微观结构。
白细胞介素 白细胞介素-1（IL-1）是经典的促炎因子，也是一种破骨因子，在炎症性骨病中得到广泛研究。IL-1在无RANKL的情况下也具有单独诱导RAW264.7细胞向破骨细胞分化的能力，IL-1具有促进骨吸收的功能。IL-1在SONFH患者与动物模型组织中高表达，是引起SONFH慢性炎症刺激的主要因子，可能通过促进细胞凋亡、抑制成骨、激活破骨细胞等过程诱导骨吸收，加速骨坏死的进程。IL-1β基因多态性可能影响患SONFH的风险，rs2853550AG基因型的人群患SONFH的风险增加，rs1143630GG-GT基因型的人群患SONFH的发病风险降低。
白细胞介素-6（IL-6）在炎症组织中高表达，同样具有骨吸收的功能。IL-6与绝经后骨质疏松症的发生密切相关，其相关机制可能与IL-6激活JAK2/STAT3信号通路增强的骨吸收过程有关。大量研究表明，IL-6与SONFH发病密切相关。有研究表明，高脂肪饮食通过增加IL-6的表达加剧了SONFH小鼠的骨破坏，敲除IL-6，显著抑制了该条件下诱导的骨坏死，延缓疾病进展。此外，IL-6在SONFH患者和SONFH动物模型的血液、关节液和股骨头组织中均有异常的表达，并且在血液中的异常改变显著高于其他促炎因子。这提示IL-6可能是介导SONFH慢性炎症的主要促炎因子，IL-6诱发的慢性炎症可能并不仅仅局限于股骨头局部，而是遍及全身。IL-6与SONFH发病高度相关，相关的机制仍有待进一步研究。
此外，也有一些白细胞介素与SONFH发病相关联。有研究显示，白细胞介素-15（IL-15）在SONFH小鼠的股骨头和血清中有显著表达，敲除IL-15能减轻糖皮质激素诱导的SONFH，其机制可能与促进血管重塑、降低炎症因子水平及下调破骨细胞分化等过程有关。李峰等发现，白细胞介素-33（interleukin33,IL-33）在股骨头坏死患者血清中高表达，IL-33与血清骨钙素和股骨头骨密度成正相关。也有研究发现，白细胞介素-34（IL-34）的表达与SONFH发病相关，敲除IL-34能显著改善SONFH，这可能与减少炎症因子的释放、增强成骨细胞的活性等过程有关。种种研究表明，具有促炎效应的白细胞介素在不同程度上介导了SONFH的发生，调控相关因子能减轻炎症损伤，促进骨修复，对防治SONFH具有积极的意义。
TNF-α 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是骨免疫学中最重要的细胞因子之一，TNF-α能诱导骨质流失和关节破坏，在各种骨骼疾病中得到了广泛的研究。TNF-α能与RANKL协同，促进破骨细胞前体细胞向成熟破骨细胞分化。有研究发现，TNF-α的转基因小鼠骨量显著减少，骨小梁数量和骨小梁厚度明显降低。TNF-α的激活有助于SON⁃FH的发生，TNF-α在SONFH患者和动物模型体内广泛表达。TNF-α在股骨头坏死患者股骨头组织中表达显著升高，骨坏死可能与TNF-α介导的p38MAPK/NF-κB途径诱导的成骨细胞凋亡和自噬有关。也有研究表明，TNF-α在SONFH小鼠的表达呈早期升高，后期下降的趋势；抑制TNF-α的表达有利于改善SONFH。阻断TNF-α可减少骨质流失，缓解关节破坏，调控TNF-α介导的炎症反应，可能对改善SONFH有积极的意义。
TGF-β1 转化生长因子-β1（TGF-β1）是转化生长因子β超家族的成员之一，具有调控细胞生长、增殖、分化和凋亡的多种功能。TGF-β1能激活Smad蛋白信号，并参与TGF-β信息转导途径，调节成骨细胞增殖分化，在骨修复中发挥重要作用。TGF-β1在SONFH患者或动物模型中的表达明显降低，并且与骨坏死严重程度相关。朱磊等也发现，TGF-β1在SONFH大鼠血清和股骨头组织中表达降低，
免疫信号通路与SONFH
信号通路在免疫系统与骨骼系统的耦连中发挥着关键的作用，这个过程主要涉及到Toll样受体4（TLR4）和核因子κB（NF-κB）信号通路。糖皮质激素会促进TLR4的表达，但抑制NF-κB的表达。大量研究表明，TLR4与NF-κB信号通路在SONFH中呈现激活的状态，抑制这些信号转导对于改善SONFH有积极的意义。
TLR4信号通路 Toll样受体（TLRs）是一类跨膜受体，也是免疫应答和炎症反应中的重要介质。有研究指出，TLRs介导的轻度炎症可促进间充质干细胞的成骨分化，严重炎症则会损害间充质干细胞的骨形成。有研究表明，TLR7和TLR9的配体与
NF-κB信号通路 NF-κB是一种调节免疫和炎症的转录因子，广泛参与自身免疫性骨病和慢性炎症性骨病的发生。经典途径与非经典途径的NF-κB信号转导均能促进破骨细胞分化，对骨代谢和骨修复是极为不利的。NF-κB信号通路的激活能诱导炎症因子的大量释放，NF-κB信号通路在维持炎症微环境方面发挥重要作用。Liu等的研究表明，IKKe能与NIK相互作用，通过非经典途径的NF-κB通路抑制破骨细胞生成，敲除IKKe促进了小鼠的SONFH的发生，并促进了IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子的表达。Wang等的研究表明，鱼腥草能减少SONFH小鼠股骨头组织细胞凋亡，减轻全身炎症反应，改善骨微观结构，其相关机制可能与鱼腥草抑制NF-κB信号通路激活有关。NF-κB信号通路通过调控下游炎症因子的释放介导SONFH，NF-κB信号通路的激活对SONFH的进展具有显著的影响。
展望
综上所述，SONFH中存在骨免疫相关机制，SONFH与骨免疫因子介导的炎症反应密切相关。SONFH并不仅仅是股骨头处的局部病变，还涉及到免疫系统，是多种骨免疫因子相互串扰、共同作用的结果。但共通的是，骨免疫因子介导的慢性炎症对SONFH患者的骨代谢和骨稳态产生消极的影响，通过抑制成骨分化、促进破骨细胞分化和细胞凋亡等过程诱导骨坏死，加快SONFH的疾病进展。部分抗炎药物能促进骨形成和血管增生，有效改善骨代谢，具有抑制骨坏死的功能，在延缓SONFH疾病进展方面表现出巨大的潜力。
来源：中国矫形外科杂志2025年3月第33卷第6期
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