近年来，基于生物标志物指导的新型药物不断发展，如针对ESR1突变的新型选择性
研究分析了HR+/HER2−晚期乳腺癌患者一线至三线治疗阶段，组织活检（TBx）和液体活检（LBx）样本中基因改变（GA）的检出率，包括ESR1突变、PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN突变及PTEN纯合拷贝缺失，并按循环肿瘤DNA（ctDNA）肿瘤分数（TF）进行分层分析。研究的主要终点是真实世界中的无进展生存期（rwPFS）和总生存期（rwOS），次要终点是治疗中断时间（rwTTD）。
共5780例患者接受TBx，1670例接受LBx。其中，1002例（17.3%）TBx样本和503例（30.1%）LBx样本检测到ESR1突变；2442例（42.2%）TBx样本和564例（33.8%）LBx样本检测到PIK3CA突变；289例（5%）TBx样本和70例（4.2%）LBx样本检测到AKT1突变；602例（10.4%）TBx样本和41例（2.5%）LBx样本检测到PTEN改变（突变或缺失），TBx样本中最常见的PTEN改变为PTEN纯合拷贝缺失，占所有TBx样本的4.1%，而LBx样本中仅4例（0.2%）检测到PTEN纯合拷贝缺失。
在一线、二线和三线的治疗起始阶段（治疗开始的前后60天内）采集的TBx样本中，ESR1突变检出率分别为8.1%（175/2154）、27.1%（73/269）和33.3%（72/216）。一线治疗起始阶段检测到ESR1突变的患者，更倾向于接受AI以外的内分泌治疗（ET）（TBx：p<0.001，LBx：p=0.006）。与ESR1野生型患者相比，在二线和三线治疗起始阶段检测到ESR1突变的患者既往使用AI治疗的比例更高（图1A）。在一线、二线和三线治疗起始阶段采集的LBx样本中，ESR1突变检出率分别为10.4%（30/288）、37.6%（74/197）和38.7%（46/119）（图1B）。
图1 一线至三线治疗期间TBx（A）与LBx（B）样本中ESR1突变的检出率
在一线、二线和三线治疗起始阶段采集的TBx样本中，PI3K/AKT通路改变检出率分别为55.1%（1186/2154）、48.3%（130/269）和54.6%（118/216）。而同样阶段采集的LBx样本中，该通路改变的检出率分别为38.2%（110/2154）、49.7%（98/269）和46.2%（55/216）。其中，一线治疗中分别有58.8%（TBx）和42.7%（LBx）患者检测到至少一种基因改变，而后线治疗中这一比例升至62%～71%，这主要归因于获得性ESR1突变的出现。此外，PTEN纯合拷贝缺失在TBx样本中的检出率（3.3%～5.6%）高于LBx（0%～1.0%）（图2A）。
根据ctDNA TF（≥1%与<1%）评估各类基因突变的发生率，发现ctDNA TF≥1%的LBx样本中，基因突变的检出率显著高于ctDNA TF<1%的样本（一线：p＜0.001；二线：p＜0.01；三线：p＜0.05）（图2B）。
图2 一线至三线治疗期间TBx和LBx中ESR1突变和PI3K/AKT通路基因改变的检出率（2A）以及LBx中根据ctDNA TF分层的结果（2B）
在一线、二线和三线治疗起始阶段采集的TBx样本中，同时检测到ESR1突变和PI3K/AKT通路基因改变的比例分别为4.4%（95）、8.2%（22）和17.1%（37）（图3A）。PI3K/AKT通路改变方面，同时发生PIK3CA突变与PTEN缺失（突变或缺失）的患者，在一线、二线和三线治疗组分别为4.0%（85）、1.8%（5）和4.6%（10）；PTEN纯合拷贝缺失作为唯一检测到的基因改变，分别见于第一线3.2%（68）、第二线2.2%（6）和第三线3.2%（7）的患者；PIK3CA与AKT1的共突变在一线和二线治疗的检出率为0.4%，而在三线的检出率为0%；此外，AKT1突变与PTEN改变呈互斥关系（图3B）。
图3 一线至三线治疗的患者中通过TBx检测到ESR1突变和PI3K/AKT通路基因改变的共同检出率
共921例在一线治疗起始阶段采集的TBx样本被纳入治疗结局分析，其中62.2%的患者接受一线AI+CDK4/6抑制剂治疗，37.8%接受一线氟维司群+CDK4/6抑制剂治疗。81例（8.8%）患者在基线检测到ESR1突变，其中27.2%的患者一线选择了AI+CDK4/6抑制剂治疗，72.8%选择了氟维司群+CDK4/6抑制剂治疗。ESR1野生型患者与ESR1突变患者的中位年龄分别为63岁和65岁。多数患者的ECOG评分为0分（51.5%），32.0%患者存在骨转移。ESR1突变患者中，多数（61.7%）既往接受过AI或他莫昔芬辅助内分泌治疗，而ESR1野生型患者中仅34.4%接受过辅助内分泌治疗。
在接受AI+CDK4/6抑制剂一线治疗的573例患者中，与ESR1野生型患者相比，ESR1突变患者的真实世界治疗中断时间（rwTTD）显著更短（7.2个月 vs 18.8个月，HR=2.84，p<0.0001）；真实世界无进展生存期（rwPFS）同样显著更短（8.1个月 vs 21.4个月，HR=1.93，p=0.011）；真实世界总生存期（rwOS）呈现更差的趋势（33.9个月 vs 53.5个月，p=0.436，未达统计学显著性）（图4A–C）。然而在接受氟维司群+CDK4/6抑制剂一线治疗的患者中，ESR1突变与野生型患者的rwTTD（p=0.748）、rwPFS（p=0.16）及rwOS（p=0.278）均无显著差异（图5A–C）。此外，在接受AI+CDK4/6抑制剂治疗的患者中，检出的特定ESR1突变类型似乎未影响其生存结局（图4D）。值得注意的是，3例携带ESR1 Y537S突变且接受氟维司群+CDK4/6抑制剂治疗的患者，其rwTTD和rwPFS明显缩短（图5D）。
图4 HR+/HER2−晚期乳腺癌患者在一线使用AI+CDK4/6抑制剂治疗时，根据TBx检测到ESR1突变情况的临床结局 (A) rwTTD (B) rwPFS (C) rwOS
图5 HR+/HER2−晚期乳腺癌患者在一线使用氟维司群+CDK4/6抑制剂治疗时，根据TBx检测到ESR1突变情况的临床结局 (A) rwTTD (B) rwPFS (C) rwOS
本研究表明，在一线治疗中，约60%的HR+/HER2−晚期乳腺癌患者经TBx或ctDNA TF≥1%的LBx检测到ESR1突变或至少一种PI3K/AKT通路改变（包括PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN突变或缺失），而在ctDNA TF<1%的LBx样本中，基因改变的发生率为26.5%。在一线治疗中检测ESR1突变，有助于支持AI与SERD治疗选择的临床决策，尤其适用于内分泌治疗耐药的患者。ESR1突变的发生率随治疗线数增加而升高，在LBx样本中尤为明显，三线治疗中ctDNA TF≥1%的LBx样本中ESR1突变发生率达59%。本研究建议在新发/复发晚期乳腺癌确诊时，采用TBx进行全面基因组分析，并在后续治疗中采用LBx样本检测获得性基因改变。当LBx中ctDNA TF<1%且未检测到基因改变时，应考虑进行TBx。
参考文献
Bhave MA, Quintanilha JCF, Tukachinsky H, et al. Comprehensive genomic profiling of ESR1, PIK3CA, AKT1, and PTEN in HR(+)HER2(-) metastatic breast cancer: prevalence along treatment course and predictive value for endocrine therapy resistance in real-world practice. Breast Cancer Res Treat. 2024;207(3):599-609.
审批编号：CN-173387
有效期至：2026-05-28
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