研究背景：二甲双胍是临床广泛使用的降糖药。越来越多的证据表明，二甲双胍可能具有肾脏保护作用。目前缺乏二甲双胍对不合并慢性肾脏病（CKD）的新诊断2型糖尿病（T2DM）患者肾脏结局影响的研究。《Pharmaceuticals (Basel)》最新发表的研究发现在不合并CKD的新诊断T2DM患者中，二甲双胍组CKD发生风险显著降低¹。特别邀请哈尔滨医科大学附属第一医院匡洪宇教授对这项研究的主要内容进行介绍和解读。

研究方法

本研究是一项多中心、回顾性队列研究，纳入中国台湾7所医院、在2007年1月至2016年12月期间新诊断T2DM并开始治疗的患者（n=137,514）。根据患者初始处方中是否包含二甲双胍，将患者分为二甲双胍组和非二甲双胍组。排除标准包括年龄<18岁、缺乏基线估算肾小球滤过率（eGFR）及尿白蛋白肌酐比（UACR）数据；未接受任何降糖药治疗；基线eGFR<60 mL/min/1.73 m²和UACR≥30 mg/g；曾有肾移植、囊性肾病或梗阻性尿路病史，以及缺乏糖化血红蛋白（HbA1C）数据的患者。采用倾向评分加权（IPTW）增强组间可比性，匹配标准包括基线eGFR类别、UACR、年龄、性别、糖尿病病程、合并症以及基线用药。主要结局为 eGFR持续＜60 mL/min/1.73 m²至少三个月，同一时期UACR持续≥30 mg/g或连续三个月中出现任何一种情况，无论其出现的顺序如何。

研究结果

1.基线特征

最终纳入9109例二甲双胍组和1221例非二甲双胍组患者进行分析。基线人口学特征匹配后两组各混杂变量的分布趋于一致。

2.肾脏结局

（1）eGFR< 60 mL/min/1.73 m²

经过多变量Cox比例风险回归分析，二甲双胍组eGFR<60 mL/min/1.73 m²发生率显著降低（风险比HR，0.70；95% CI，0.51–0.95；模型3）。模型4进行了竞争风险分析，纳入了部分分布风险模型以考虑死亡作为竞争风险。模型5进行了时间和剂量依赖性分析，评估二甲双胍暴露随时间变化对结果的影响。不同模型的分析结果相似（表1）。

（2）蛋白尿（UACR≥30 mg/g）

整个随访期间，二甲双胍组与非二甲双胍组UACR≥30 mg/g的发生率没有显著差异（HR，1.00；95% CI，0.67–1.51；模型3）。在竞争风险分析（模型4）和时间-剂量依赖性分析（模型5）中也未观察到显著差异（表1）。

（3）复合终点（新发CKD ）

二甲双胍组新发CKD的风险与非二甲双胍组之间没有显著差异（HR，0.90；95% CI，0.69–1.16；模型3）。在竞争风险分析（模型4）中结果一致。但是在时间-剂量依赖性分析（模型5）中，二甲双胍组新发CKD发生率显著降低（HR，0.78；95% CI，0.65–0.94）（表1）。

模型1：校正年龄、性别和合并症

模型2：校正年龄、性别、合并症和实验室数据

模型3：校正年龄、性别、合并症、实验室数据和整个随访期间曾使用的药物

模型4：部分分布风险模型，校正年龄、性别、合并症、实验室数据和整个随访期间曾使用的药物

模型5：时间依赖性Cox模型

点评

匡洪宇 教授哈尔滨医科大学附属第一医院

最新全国横断面调查显示，我国糖尿病患者中CKD的患病率已达32.6%²。在糖尿病患者CKD疾病负担日益加重的背景下，应更加重视早期干预和预防策略的实施，例如早期筛查高风险个体、推广健康生活方式以及改善代谢控制²。

二甲双胍是治疗T2DM的经典降糖药，其心肾保护作用也引起广泛关注。目前二甲双胍是国内外糖尿病及相关并发症指南（包括2022年《KDIGO临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》）推荐的一线降糖治疗药物³。既往多项临床研究结果提示，二甲双胍可能降低糖尿病合并肾脏疾病患者心肾终点事件风险。韩国一项中位随访时间达7.3年的队列研究发现，在T2DM合并CKD患者中，二甲双胍的使用与全因死亡风险降低和终末期肾病风险降低显著相关（分别为HR 0.65；95%CI 0.57–0.73；P<0.001；HR 0.67；95%CI 0.58–0.77；P<0.001)，且乳酸酸中毒风险未增加⁴。

《Pharmaceuticals (Basel)》发表的这项研究纳入了基线肾功能正常的T2DM患者，重点研究二甲双胍是否能够预防CKD。研究证实，二甲双胍显著降低该人群CKD的发生风险，但对蛋白尿没有显著影响。荷兰研究者在390名接受胰岛素治疗的基础上给予二甲双胍或安慰剂的T2DM患者中进行了一项研究，也发现二甲双胍在减少尿白蛋白排泄方面没有显著优势⁵。尽管二甲双胍可能对蛋白尿的影响不显著，但其在降低CKD发生风险方面的积极作用不容忽视。同一研究团队发表的一项回顾性观察研究显示，在T2DM患者中，与非二甲双胍治疗组相比，二甲双胍组的血肌酐加倍、eGFR ≤ 15 mL/min/1.73 m2以及终末期肾病风险均显著降低（分别为HR 0.71; 95% CI, 0.65-0.77；HR 0.61; 95% CI 0.53-0.71；HR 0.55; 95% CI 0.47-0.66）⁶。

总之，本研究结果为二甲双胍的临床应用，尤其是在新诊断2型糖尿病患者中的早期使用可能对预防慢性肾脏病的发生有获益，提供了数据支持。未来开展前瞻性研究和多中心随机对照试验将有助于进一步验证这一结果，为减轻CKD的疾病负担提供更加坚实的科学基础。

注意：根据二甲双胍说明书，eGFR＜45 mL/min/1.73m²禁用。

CN-MET-00105 有效期到2027年3月24日

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